【作者】許耘，程茂波

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0 引言

為減少介入器械與血管之間的摩擦、改善介入器械表面生物相容性、降低介入過程對血液層流動的干擾，可形成高潤滑表面的親水和/或疏水涂層已廣泛用于血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)（包括導(dǎo)引導(dǎo)管、微導(dǎo)管、球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、導(dǎo)絲以及彈簧圈、封堵器等產(chǎn)品的輸送系統(tǒng)）。但是在某些情況下，潤滑涂層可能會從自身器械上分離，從而導(dǎo)致不良事件發(fā)生。近年越來越多的報道開始關(guān)注涂層剝落，其相關(guān)危害包括患者體內(nèi)涂層碎片的殘留，局部組織反應(yīng)和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞/梗塞、栓塞性中風(fēng)、組織壞死和死亡等嚴(yán)重不良事件[1-4]。

為規(guī)范血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)產(chǎn)品中潤滑涂層相關(guān)內(nèi)容的研發(fā)及申報，將從以下內(nèi)容進(jìn)行梳理。

1 涂層及工藝簡介

導(dǎo)管及輸送系統(tǒng)的外層成分通常為疏水的高分子聚合物，目前大多數(shù)血管介入用金屬導(dǎo)絲表面也會包覆一層疏水的高分子材料。在這些疏水高分子表面進(jìn)行涂層處理是心血管介入產(chǎn)品常見的一種表面處理方式。

在臨床使用時，介入導(dǎo)絲、導(dǎo)管及輸送系統(tǒng)通常會在血管中來回移動，從而準(zhǔn)確到達(dá)病變部位，因此如何使涂層牢固附著，是涂層制備過程中亟須解決的問題。涂層成分及其與介入產(chǎn)品表面的結(jié)合方式對涂層穩(wěn)定性產(chǎn)生較大影響。目前常用的涂層多為聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚丙烯酰胺共聚物（PAM）等親水涂層，也有直接使用聚四氟乙烯（PTFE）等疏水涂層。介入產(chǎn)品涂層技術(shù)的基本原理是對其表面進(jìn)行化學(xué)改性，相關(guān)改性方法主要包括表面化學(xué)接枝、超分子組裝和通用性聚合物涂層等。通過共價鍵連接或交聯(lián)將親水性涂層固定到基材上，而非簡單的物理涂覆是實(shí)現(xiàn)涂層高附著力的最佳方案[5]。

關(guān)于介入導(dǎo)絲芯絲表面包覆疏水材料聚四氟乙烯，不同申報資料有命名為聚四氟乙烯護(hù)套、包覆膜或涂層，若聚四氟乙烯用于增強(qiáng)導(dǎo)絲表面潤滑性能，也在本文潤滑涂層的探討范圍內(nèi)。

2 審評思考

涂層的安全性評價貫穿于產(chǎn)品整個設(shè)計開發(fā)過程，也是產(chǎn)品安全性、有效性評價技術(shù)審評重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容之一。下面將從器械描述、性能驗證、技術(shù)要求、涂層工藝及有效期驗證、說明書及標(biāo)簽這幾個方面進(jìn)行詳述。

2.1 器械描述

一般來說，涂層成分應(yīng)為有長期醫(yī)療器械安全應(yīng)用史的化學(xué)物質(zhì)，若未能提交醫(yī)療器械安全應(yīng)用史，應(yīng)對涂層進(jìn)行全面的化學(xué)表征分析及毒理學(xué)評價。涂層成分通常包含涂層、溶劑以及交聯(lián)劑等，涂層成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常為高分子聚合物，建議在原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中明確涂層材料聚合物的單體殘留，提供供應(yīng)商出具的紅外光譜等測試證明。

帶有潤滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)產(chǎn)品通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會導(dǎo)致涂層損壞和不良事件，建議明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息。

涂層通常是為特定用途而設(shè)計、標(biāo)記和指示的。用于外周血管系統(tǒng)器械的涂層和性能可能與用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的器械不同。如果沒有相關(guān)安全性的信息，建議考慮在適用范圍增加“涂層器械的安全性和有效性在xx血管區(qū)域尚未確定”的說明。

2.2 性能驗證

帶有潤滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)，應(yīng)對涂層的潤滑性能及穩(wěn)定性能進(jìn)行驗證。建議在模擬使用后評估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評價。若適用，建議明確涂層與所測微粒成分的相關(guān)性。產(chǎn)品的潤滑性和涂層穩(wěn)定性是一對相互制約的平衡關(guān)系，設(shè)計時對于涂層性質(zhì)、結(jié)合方式、涂覆厚度均應(yīng)予以考量，技術(shù)審評宜對潤滑性和涂層穩(wěn)定性兩方面進(jìn)行閉環(huán)評價。

2.2.1 涂層潤滑性能

植介入產(chǎn)品涂層的引入是為減少產(chǎn)品在血管內(nèi)的摩擦，評估摩擦力和摩擦系數(shù)大小是常用評價潤滑性能的指標(biāo)。關(guān)于血管介入產(chǎn)品摩擦系數(shù)測試尚無專門標(biāo)準(zhǔn)，可參考YY/T 1536—2017《非血管內(nèi)導(dǎo)管表面滑動性能評價用標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ汀凡⒔Y(jié)合導(dǎo)絲/導(dǎo)管本身特性進(jìn)行試驗及評價，樣本量應(yīng)考慮統(tǒng)計學(xué)意義，摩擦系數(shù)測試結(jié)果應(yīng)穩(wěn)定且具有復(fù)現(xiàn)性。此外，由于涂層改變了產(chǎn)品表面的親水性能，接觸角測試也不失為一種直觀的性能驗證[6]。

除此以外，還有什么更好的辦法呢？我看，真正的辦法只有一個，那就是回歸到真實(shí)，也就是干脆不說假話，不制造謊言，從源頭上解決問題。

在模擬使用過程中，通常會對介入產(chǎn)品的推送和回撤性能進(jìn)行評估，該性能項目中推送力的分析也可對涂層潤滑性能提供一定的支持依據(jù)。

2.2.2 涂層均勻性

介入導(dǎo)絲、導(dǎo)管及輸送系統(tǒng)潤滑涂層厚度通常約幾個微米左右，采用浸漬或噴涂工藝。涂層均勻性也是確保涂層安全有效性的重要評價參數(shù)。常見評估方式除了外觀檢測表面均勻光滑無毛刺無脫落外，還有通過千分尺測厚度、涂層表面質(zhì)量測定、剛果紅染色檢測、掃描電鏡觀察等評價涂層的均勻性。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對涂層均一性進(jìn)行驗證，隨著技術(shù)發(fā)展評價方法也宜與時俱進(jìn)。

2.2.3 涂層牢固度

目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行涂層牢固度評價。由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用前后評估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評價。常見方法包括在模擬使用后通過染料染色檢測涂層完整性，通過在模型中進(jìn)行模擬使用獲得微粒測試的結(jié)果來評價涂層剝落情況，包括不同粒徑范圍的微粒計數(shù)。建議針對微粒成分，通過一定過濾孔徑的濾網(wǎng)，收集過濾物并對成分進(jìn)行分析。

除上述潤滑性能、均勻性及涂層牢固度外，還建議考慮涂層是否改變導(dǎo)管類產(chǎn)品的水合性。

生物學(xué)評價中應(yīng)對涂層成分、涂覆過程工藝殘留物進(jìn)行詳細(xì)說明，在生物試驗制樣描述應(yīng)明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。

2.3 技術(shù)要求

應(yīng)在技術(shù)要求中明確涂層信息內(nèi)容，包括涂層成分、涂層類型及長度等信息。

帶有潤滑涂層的介入產(chǎn)品，其化學(xué)性能的評價目前仍主要參考GB/T 14233.1—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法》的測試方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路產(chǎn)品 通用技術(shù)條件》中化學(xué)五項指標(biāo)要求。由于涂層物質(zhì)導(dǎo)致化學(xué)性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度等項目檢測結(jié)果異常時，將在性能驗證資料中給出證據(jù)，比如確認(rèn)其化學(xué)性能試驗結(jié)果是否受到涂層的干擾，同時結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評價。

此外，對于不同涂層材料的特性和用途，可針對涂層特殊性能增加相關(guān)的技術(shù)要求項目。

對于已上市含潤滑涂層的血管內(nèi)器械，涂層成分及涂覆方式發(fā)生改變時建議進(jìn)行許可事項變更。

2.4 涂層工藝驗證

在工藝驗證中，建議對涂層的固化方式進(jìn)行闡述，并對影響涂層固化效果的工藝參數(shù)進(jìn)行評估。常見的固化影響參數(shù)包括產(chǎn)品表面清潔度、環(huán)境濕度、溶液黏度等，對于光固化涂層，還應(yīng)評價紫外線能量；而浸漬參數(shù)通?？紤]浸提速度、固化時粘轉(zhuǎn)速度、底層及表層固化時間等。應(yīng)經(jīng)過工藝驗證得出最適條件的參數(shù)[7]。

2.5 貨架有效期驗證

由于涂層成分獨(dú)特的物理化學(xué)性能，需明確滅菌方式及加速老化條件是否會對涂層產(chǎn)生影響。在貨架有效期驗證時，建議對加速老化或者實(shí)時老化后產(chǎn)品性能驗證項目增加涂層相關(guān)性能的評價，從而保證在器械全生命周期涂層的安全有效性。

2.6 說明書及標(biāo)簽

帶有潤滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)產(chǎn)品，建議針對涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項及準(zhǔn)備步驟，并對可能的不良事件進(jìn)行預(yù)警?？蓞⒖糉DA發(fā)布的《帶有潤滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)——標(biāo)簽標(biāo)識要求》指南，在說明書及標(biāo)簽中增加以下內(nèi)容[8]：

（1）說明書中明確涂層成分、類型及位置。

（2）建議考慮在適用范圍增加“涂層器械的安全性和有效性在xx血管區(qū)域尚未確定”的說明。

（3）如果該器械預(yù)期與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨損，應(yīng)包含足夠的信息以標(biāo)識器械和/或組件的安全組合。

（4）建議添加警告，例如：“警告：不遵守此標(biāo)簽中的警告可能會導(dǎo)致器械涂層損壞，這可能需要進(jìn)行干預(yù)或?qū)е聡?yán)重的不良事件”。

（5）建議規(guī)范適當(dāng)?shù)念A(yù)處理時間。如果長時間浸泡或預(yù)處理可能會對涂料的完整性等性能造成負(fù)面影響，建議給出最大的浸泡或預(yù)處理時間。例如，警告避免將器械預(yù)浸的時間長于指示時間，以免影響涂層性能。

（6）如果使用不兼容的介質(zhì)或溶劑（例如酒精或防腐劑）進(jìn)行準(zhǔn)備可能會對涂料的完整性或性能造成負(fù)面影響，建議在標(biāo)簽中包含注意事項。

（7）如果適用，建議就暴露于水性介質(zhì)中的涂層溶脹行為以及對器械使用的任何影響提供警告或預(yù)防措施。

（8）建議標(biāo)簽指示并警告用戶在通過針、金屬套管、支架或其他帶有尖銳邊緣的器械，或通過曲折或鈣化的血管，推進(jìn)和/或撤回這些器械時要小心。超過鋒利的或傾斜的邊緣進(jìn)行操作，前進(jìn)和/或撤回可能會導(dǎo)致外涂層的破壞和/或分離，從而導(dǎo)致涂層殘留在脈管系統(tǒng)中或損壞器械。

（9）如果該器械的遠(yuǎn)端是柔性的，并且設(shè)計為由醫(yī)生設(shè)計成型，建議指導(dǎo)使用者正確的形狀配置和成型技術(shù)。并警示嘗試通過超出指示范圍的彎曲，扭曲或類似方法來更改器械的形狀，可能會損害涂層的完整性。

（10）涂層脫落相關(guān)潛在不良事件可能包括但不限于：進(jìn)入部位出現(xiàn)無菌性炎癥或肉芽腫、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中風(fēng)、腦梗塞、額外的手術(shù)干預(yù)、組織壞死甚至死亡。

3 總結(jié)

由于血管介入產(chǎn)品與組織接觸時間較短，若所用涂層在醫(yī)療器械領(lǐng)域有較廣應(yīng)用史，未要求對涂層進(jìn)行全面的可瀝濾物評價。然而，對于未能提供醫(yī)療器械安全應(yīng)用史的涂層成分，以及盡管涂層為常見化學(xué)成分，但交聯(lián)劑等加工助劑有潛在安全隱患時，仍應(yīng)進(jìn)行全面的化學(xué)表征及毒理學(xué)分析。此外，在產(chǎn)品研發(fā)及資料申報時，建議對于脫落顆粒粒徑及成分進(jìn)行分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)闡明脫落顆粒對下游血管及組織的影響。

在審評過程中宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行分級分類考慮。比如用于輸送經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜的導(dǎo)絲由于在大血管內(nèi)較易通過，其涂層脫落的風(fēng)險相對較低，而用于迂曲冠狀動脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過狹窄迂曲的使用過程造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險相對較高，因而在耐久性評價時確定的評價方法標(biāo)準(zhǔn)也宜分別考慮。

總之，潤滑涂層安全有效性是心血管介入器械產(chǎn)品安全有效性的重要部分，只有從各相關(guān)方面都進(jìn)行關(guān)注并設(shè)置具體的考量點(diǎn)，才能將涂層帶來的風(fēng)險降至最低。