李秀珍， 徐秀蓮

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210042

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的色素脫失性疾病，全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為0.5%～2%[1]。兒童白癜風(fēng)是指發(fā)病年齡早于12歲的白癜風(fēng)，部分流行病學(xué)研究顯示，兒童白癜風(fēng)患者約占總白癜風(fēng)患者的32%～40%[2]。與成人白癜風(fēng)相比，兒童白癜風(fēng)在流行病學(xué)、發(fā)病部位、皮損類型、疾病活動(dòng)性及伴發(fā)疾病等方面存在差異。白癜風(fēng)皮損不僅影響患兒的生活質(zhì)量，還可以導(dǎo)致患兒出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神癥狀，因此及時(shí)發(fā)現(xiàn)皮損并進(jìn)行早期干預(yù)非常重要[3]。另外，考慮兒童生長(zhǎng)發(fā)育階段的特殊性，其治療方案的選擇相較成人白癜風(fēng)存在差異，目前臨床上通常結(jié)合患者的年齡及病情，選擇局部治療、光療等單一或聯(lián)合治療方案，減少疾病及治療過(guò)程對(duì)兒童健康的影響[4]。此外，近年來(lái)針對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的新興藥物如Janus激酶抑制劑、阿法諾肽、比馬前列素等逐漸應(yīng)用于臨床，給兒童白癜風(fēng)的治療帶來(lái)希望。因此，本文結(jié)合兒童白癜風(fēng)的特點(diǎn)、相關(guān)治療指南、臨床試驗(yàn)及病例報(bào)道，對(duì)兒童白癜風(fēng)的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，有助于臨床醫(yī)生針對(duì)患兒情況選擇合適的治療方案。

1 兒童白癜風(fēng)的特點(diǎn)

盡管兒童白癜風(fēng)與成人白癜風(fēng)本質(zhì)上是一種疾病，但二者在很多方面都有所不同。在流行病學(xué)方面，兒童白癜風(fēng)患者約占總白癜風(fēng)患者的32%～40%，其男女比例大致相同，但發(fā)病年齡差別較大，平均發(fā)病年齡為4～8歲，大約25%的白癜風(fēng)患者在10歲前發(fā)病[2]。部分研究認(rèn)為兒童白癜風(fēng)患者中有白癜風(fēng)家族史的比例高于成人，同時(shí)認(rèn)為有家族史的患者發(fā)病年齡更早[5]。在臨床表現(xiàn)方面，白癜風(fēng)可分為節(jié)段型和非節(jié)段型，在兒童白癜風(fēng)中，節(jié)段型約占5%～33%，占比高于成人白癜風(fēng)；另外，兒童白癜風(fēng)的皮損通常起始于頭頸部，而很少累及上肢[2]。在伴發(fā)疾病方面，兒童白癜風(fēng)中暈痣和自身免疫性疾病的發(fā)生率較成人高。一項(xiàng)在我國(guó)進(jìn)行的基于792例兒童白癜風(fēng)患者的臨床分析顯示暈痣在伴發(fā)疾病中占比最高，有52例(6.57%)患者同時(shí)伴發(fā)暈痣，提示暈痣是兒童白癜風(fēng)的危險(xiǎn)因素之一[6]。此外，不同于成人白癜風(fēng)常伴發(fā)甲狀腺疾病，過(guò)敏性疾病和特應(yīng)性皮炎在兒童白癜風(fēng)的伴發(fā)疾病中更為常見(jiàn)[2]。綜上，有觀點(diǎn)認(rèn)為兒童白癜風(fēng)是白癜風(fēng)的一種特殊類型，而不是成人白癜風(fēng)的一個(gè)子集。

2 兒童白癜風(fēng)的一般治療方法

2.1 激素治療

因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素同時(shí)具有免疫抑制、抗增殖和抗炎作用，在包括兒童白癜風(fēng)在內(nèi)的多種自身免疫相關(guān)兒童皮膚病的治療中發(fā)揮重要作用，目前推薦外用糖皮質(zhì)激素作為兒童非面部局限型白癜風(fēng)皮損的首選治療[7]。我國(guó)白癜風(fēng)診療共識(shí)推薦<2歲的兒童間歇外用中效激素，>2歲的兒童外用中強(qiáng)效或強(qiáng)效激素治療[8]。部分研究提出外用糖皮質(zhì)激素治療兒童白癜風(fēng)的時(shí)間維持在2～3個(gè)月為宜，并有觀點(diǎn)認(rèn)為糠酸莫米松乳膏可用于兒童白癜風(fēng)的長(zhǎng)期治療[4]。局部使用糖皮質(zhì)激素制劑的副作用包括皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡等，若全身吸收可表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，干擾正常的代謝并增加感染風(fēng)險(xiǎn)，甚至影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育[7]。因此臨床上可與其他藥物、光療等聯(lián)用，減少激素使用劑量及使用頻率，增加治療的安全性及有效性。

對(duì)于進(jìn)展期兒童白癜風(fēng)，系統(tǒng)應(yīng)用激素可作為一種治療選擇，有助于抑制疾病進(jìn)展及誘導(dǎo)皮損復(fù)色，為避免潛在的副作用，通常采取短期治療或微脈沖口服激素療法(oral mini pulse of steroids，OMP)。我國(guó)白癜風(fēng)診療共識(shí)提出小劑量激素沖擊療法可用于兒童進(jìn)展期白癜風(fēng)，推薦用法用量為口服潑尼松5～10 mg/d，連續(xù)2～3周，必要時(shí)可在4～6周后重復(fù)治療[8]。另外，近期一項(xiàng)包括兒童白癜風(fēng)患者在內(nèi)的小樣本回顧性研究提示，短期靜脈注射甲強(qiáng)龍沖擊可以作為進(jìn)展期泛發(fā)型白癜風(fēng)的一種治療方法[9]。盡管如此，考慮到對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響，英國(guó)白癜風(fēng)治療指南仍建議在兒童群體中謹(jǐn)慎采取系統(tǒng)性激素治療[10]。

2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可以阻止促炎因子的轉(zhuǎn)錄，影響白細(xì)胞和肥大細(xì)胞的功能，從而產(chǎn)生免疫抑制作用。我國(guó)白癜風(fēng)診療共識(shí)提出他克莫司軟膏及吡美莫司乳膏可用于兒童白癜風(fēng)的治療[8]。因其不會(huì)產(chǎn)生皮膚萎縮的風(fēng)險(xiǎn)，英國(guó)白癜風(fēng)治療指南建議外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors，TCIs)可作為兒童白癜風(fēng)的一線治療[10]。Alshiyab等[11]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在外用0.1%他克莫司軟膏治療9個(gè)月后，有60%的兒童局限型白癜風(fēng)患者產(chǎn)生復(fù)色，治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示TCIs治療兒童白癜風(fēng)有效、安全。另外，臨床上觀察到聯(lián)合微磨削療法及光療等可增加TCIs的療效。TCIs療法的副作用有皮膚燒灼感、瘙癢和紅斑等，常見(jiàn)于首次應(yīng)用初期，后大多可自行消退。盡管近期一項(xiàng)小樣本開(kāi)放臨床試驗(yàn)提示TCIs治療嬰幼兒白癜風(fēng)的有效性及安全性，但考慮目前研究尚未闡明TCIs治療是否會(huì)增加光致癌性，仍不建議2歲以下兒童應(yīng)用TCIs療法[4,12]。

2.3 維生素D3衍生物

維生素D是促進(jìn)皮膚黑素形成的重要因素，其衍生物可產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，并促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖和黑素的產(chǎn)生，因此被用于白癜風(fēng)的治療中。Parsad等[13]對(duì)維生素D3的衍生物進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)卡泊三醇可以有效治療兒童白癜風(fēng)。另外，多項(xiàng)研究表明維生素D3衍生物可作為局部外用藥物、光療等的輔助治療方法。Kumaran等[14]發(fā)現(xiàn)卡泊三醇聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可以促進(jìn)皮損復(fù)色，并減少激素應(yīng)用過(guò)程中的副作用。Hu等[15]的一項(xiàng)Meta分析顯示，在治療白癜風(fēng)時(shí)，光療聯(lián)合卡泊三醇治療的療效優(yōu)于單一療法。目前認(rèn)為外用維生素D衍生物治療兒童白癜風(fēng)較為安全，使用過(guò)程中僅少數(shù)患者出現(xiàn)短暫的皮膚刺激感[13]。

2.4 光療

研究表明，光療治療兒童白癜風(fēng)的療效優(yōu)于成人，可作為兒童泛發(fā)型白癜風(fēng)的一線治療方案，也可作為局部藥物治療不佳的局限型白癜風(fēng)的二線治療[16]。因兒童配合度欠佳，英國(guó)白癜風(fēng)診療指南建議光療應(yīng)用于5歲以上的兒童[10]?？紤]到很難估計(jì)兒童的最小紅斑量(minimal erythema dose，MED)，光療的能量選擇應(yīng)個(gè)體化，一般使用頻率為2～3次/周，治療后約40%～75%的皮損可復(fù)色[17]。有觀點(diǎn)認(rèn)為兒童白癜風(fēng)的中波紫外線光療可持續(xù)12個(gè)月，若光療6個(gè)月后皮損仍未見(jiàn)改善,應(yīng)停止治療。

目前用于兒童白癜風(fēng)的光療方法主要有窄譜中波紫外線(narrow-band ultraviolet B，NB-UVB)、308 nm準(zhǔn)分子光及308 nm準(zhǔn)分子激光、UVA1聯(lián)合UVB治療等。Yazici等[18]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)NB-UVB治療后，45.4%的兒童白癜風(fēng)患者達(dá)到>75%的復(fù)色，治療過(guò)程中未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示NB-UVB治療有效。Koh等[19]對(duì)39例接受UVA-1聯(lián)合UVB治療的兒童白癜風(fēng)患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)治療后有26例患兒(67%)達(dá)到50%及以上復(fù)色，提示其療效優(yōu)于308 nm準(zhǔn)分子激光。因不良反應(yīng)局限，有觀點(diǎn)推薦308 nm準(zhǔn)分子光作為兒童白癜風(fēng)的治療選擇，但關(guān)于紫外線治療的安全性尚缺乏長(zhǎng)期臨床數(shù)據(jù)支持，故仍應(yīng)謹(jǐn)慎在兒童中使用紫外線光療。另外，308 nm準(zhǔn)分子激光的光源可集中于皮損處從而減少對(duì)正常皮膚的影響，適用于面積較小的皮損，在患兒的治療中相對(duì)安全、有效[20]。

臨床上常采用光療聯(lián)合藥物等治療白癜風(fēng)，NB-UVB可以與局部外用藥物、系統(tǒng)應(yīng)用藥物及手術(shù)等聯(lián)合治療，聯(lián)合治療不僅可以增加患者的復(fù)色率，抑制疾病進(jìn)展，還減低了治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[21]。多項(xiàng)研究顯示308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合局部藥物(如糠酸莫米松軟膏、他克莫司乳膏等)治療兒童白癜風(fēng)的療效優(yōu)于單一光療或單一局部治療[20,22]。因此，有觀點(diǎn)推薦在兒童白癜風(fēng)中使用光療聯(lián)合治療。

近年來(lái)，家庭光療因其便捷性逐漸被應(yīng)用于兒童白癜風(fēng)的治療中，我國(guó)NB-UVB家庭光療指南提出，家庭光療聯(lián)合藥物治療可增加復(fù)色率，減少光療劑量[23]。另外，鑒于表皮屏障的存在限制了外用藥物治療白癜風(fēng)的療效，激光輔助給藥技術(shù)(laser-assisted drug delivery，LADD)逐漸在白癜風(fēng)的治療中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)包括兒童白癜風(fēng)患者在內(nèi)的回顧性研究(n=684)顯示激光輔助局部糖皮質(zhì)激素治療可有效誘導(dǎo)患者皮損復(fù)色，提示光療輔助療法在兒童白癜風(fēng)中的作用[24]。

2.5 外科治療

外科治療適用于穩(wěn)定期節(jié)段型白癜風(fēng)、對(duì)傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的穩(wěn)定期白癜風(fēng)及肢端部位的穩(wěn)定期白癜風(fēng)。目前，治療白癜風(fēng)的外科方法主要包括手術(shù)切除、皮膚磨削及自體皮膚移植等。有觀點(diǎn)認(rèn)為負(fù)壓吸皰表皮移植術(shù)是治療兒童白癜風(fēng)的最佳手術(shù)方法，相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)其治療后80%以上患者的皮損達(dá)到大于75%的復(fù)色[25]。手術(shù)治療副作用包括色素斑塊不均、鵝卵石樣瘢痕、多次手術(shù)可能等。由于兒童處于特殊的生長(zhǎng)發(fā)育階段，且配合度低，手術(shù)療法的安全性尚無(wú)足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，故目前并不建議外科治療作為兒童白癜風(fēng)的常規(guī)治療方法。

3 兒童白癜風(fēng)的新興治療方法

3.1 Janus激酶抑制劑

Janus激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑，如JAK1/3抑制劑托法替尼、JAK1/2抑制劑魯索替尼等，可以通過(guò)抑制Janus激酶的活性從而抑制IFN-γ- CXCL-10軸的激活，進(jìn)而減少自身免疫導(dǎo)致的黑素細(xì)胞破壞，產(chǎn)生治療白癜風(fēng)的作用[26]。長(zhǎng)期口服JAK抑制劑有誘發(fā)感染及腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，為減少不良反應(yīng)，通常使用JAK抑制劑的外用制劑聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)。Mobasher等[27]在一項(xiàng)使用托法替尼軟膏治療16例難治性白癜風(fēng)患者的開(kāi)放性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在平均隨訪153 d后，81.25%的患者的皮損出現(xiàn)復(fù)色，并根據(jù)研究結(jié)果推測(cè)年輕患者應(yīng)用托法替尼軟膏治療的預(yù)后更佳。Olamiju等[28]報(bào)道其應(yīng)用2%的托法替尼乳膏聯(lián)合家庭光療治療1例4歲患兒的面頸部白癜風(fēng)皮損，聯(lián)合治療6個(gè)月后皮損完全復(fù)色，無(wú)明顯不良反應(yīng)，提示JAK抑制劑治療兒童白癜風(fēng)的可能性。盡管如此，JAK抑制劑在兒童群體中應(yīng)用的安全性和有效性仍待后續(xù)臨床試驗(yàn)評(píng)估。

3.2 α-黑素細(xì)胞刺激素的類似物

阿法諾肽是α-黑素細(xì)胞刺激素的類似物，對(duì)黑素皮質(zhì)素受體-1的親和力更強(qiáng)且半衰期長(zhǎng)，可促進(jìn)黑素的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)移，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的平衡[29]。阿法諾肽通過(guò)皮下植入給藥，療效約維持2個(gè)月。一項(xiàng)多中心研究(n=55)發(fā)現(xiàn)，皮下植入阿法諾肽聯(lián)合NB-UVB治療的療效強(qiáng)于單一NB-UVB光療[30]。一項(xiàng)匯總分析發(fā)現(xiàn)，皮下植入阿法諾肽聯(lián)合NB-UVB光療在治療亞洲非節(jié)段型白癜風(fēng)患者時(shí)顯示出良好的有效性和短期安全性[31]。但目前該療法在兒童群體中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)尚缺乏，仍需謹(jǐn)慎使用。

3.3 前列腺素F2α類似物

比馬前列素是一種合成的前列腺素F2α類似物，既往用于治療開(kāi)角型青光眼和睫毛發(fā)育不全，因有誘導(dǎo)皮膚色素沉著的作用，所以將其用于白癜風(fēng)的治療中。有研究報(bào)道比馬前列素誘導(dǎo)的眼周色素沉著是由于黑素生成增加引起，且該過(guò)程不伴有黑素細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)的發(fā)生[32]。Jha等[33]應(yīng)用0.03%的比馬前列素溶液治療8例兒童及青少年穩(wěn)定期面部白癜風(fēng)皮損，治療12周后，50%的患者產(chǎn)生>75%的復(fù)色，25%的患者產(chǎn)生25%～50%復(fù)色，除1例患者有多毛癥表現(xiàn)，其余患者未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。Kanokrungsee等[34]發(fā)現(xiàn)治療12周時(shí)，比馬前列腺素組有20%的面部非節(jié)段型白癜風(fēng)患者達(dá)到>50%的復(fù)色率，療效與外用0.1%他克莫司軟膏相當(dāng)，提示比馬前列素可作為面部白癜風(fēng)的替代治療方法。比馬前列素在眼科應(yīng)用的副作用有眼部瘙癢、虹膜色素改變、眶周色素沉著、多毛癥等，其治療兒童白癜風(fēng)的安全性及有效性仍需進(jìn)一步觀察。

3.4 低劑量藥物治療

研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞間交流的信號(hào)因子，如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等的失衡參與白癜風(fēng)的發(fā)病過(guò)程。應(yīng)用低劑量激活的IL-4、IL-10和抗IL-1抗體可以恢復(fù) Th1-Th17細(xì)胞/Th2-Treg細(xì)胞間的平衡，從而減輕炎癥反應(yīng)、自身免疫過(guò)度活化及氧化應(yīng)激反應(yīng)，而堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可以通過(guò)上調(diào)跨膜受體促進(jìn)黑素的生成[35]。部分研究觀察到口服低劑量藥物(low dose medicine，LDM)聯(lián)合傳統(tǒng)療法(如外用激素類藥物和/或光療等)可以提高患者的復(fù)色率[36]。因此，口服LDM包括特異性低劑量細(xì)胞因子和抗體(如IL-4、IL-10和抗IL-1抗體)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子有望成為兒童白癜風(fēng)的一個(gè)治療選擇。

4 結(jié)語(yǔ)

兒童白癜風(fēng)是白癜風(fēng)的一種特殊類型，為減少疾病對(duì)兒童身心健康造成的影響，早期發(fā)現(xiàn)皮損并選擇合適的治療方案非常關(guān)鍵。目前有多種治療方法，臨床醫(yī)生可根據(jù)兒童皮損部位、分期、年齡、配合程度等情況個(gè)性化選擇治療方案。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D衍生物及308 nm準(zhǔn)分子激光在兒童白癜風(fēng)治療中的安全性較高。臨床上，還可采用外用藥物及光療聯(lián)合療法增加治療療效，減輕不良反應(yīng)。但上述方法在白癜風(fēng)的治療方面還存在一定局限性，近年來(lái)針對(duì)白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的新興治療，如JAK抑制劑、阿法諾肽、比馬前列素等也顯示出較好的發(fā)展前景，未來(lái)經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證安全性后有望應(yīng)用于兒童群體。