黃錦萍， 溫炬 ， 李婷， 秦思， 周玉嬋， 鄭榮昌

1. 廣東省第二人民醫(yī)院皮膚性病科，廣東 廣州 510317；2.廣州市番禺區(qū)第二人民醫(yī)院皮膚性病科，廣東 廣州 511470

1 臨床資料

患者女，35歲。因“頭面部、軀干、四肢皮疹1月余”于我科門診就診。2017年9月，患者無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、乏力，診斷為“急性B淋巴細(xì)胞白血病(Common-B-ALL)”，予VDCLP(VDS+THP+CTX+ASP+DXM)方案聯(lián)合化療。2017年11月開始予HyperCVAD-B+IDA方案化療。2018年1月和5月行CART細(xì)胞免疫治療。2018年5月23日行TBI+Cy預(yù)處理，同月29日行異基因造血干細(xì)胞移植，供者為其女兒，HLA半相合，O型供O型。移植后予G-CSF+ATG+MTX+曉悉預(yù)防GVHD。2018年12月復(fù)查骨髓STR提示為完全的供者嵌合狀態(tài)，嵌合率100%。2019年2月，患者無明顯誘因頭面部、軀干和四肢出現(xiàn)紅色斑塊，散在分布，黃豆至硬幣大小，上覆銀白色鱗屑；皮損有輕度瘙癢(圖1A、1B)?；颊吆凸┱呔鶡o銀屑病史及相關(guān)家族史?；颊弑巢科p病理檢查：角質(zhì)層角化過度、角化不全，局部中性粒細(xì)胞浸潤形成Munro微膿腫；棘層不規(guī)則增厚，散在膠樣小體；上皮角延長，局灶基底細(xì)胞液化變性；真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張，周圍散在淋巴細(xì)胞(圖2A～2D)。免疫組化結(jié)果：CD2(+)，CD4(+)，CD8(+)，CD56(-)，TIA1(-)(圖3A～3C)。結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)，診斷為銀屑病樣移植物抗宿主病。予0.1%他克莫司軟膏外用，1周后皮損明顯消退。隨訪期間患者皮損反復(fù)，無明顯增多趨勢，出現(xiàn)肺炎、骨髓移植排斥(胃腸道)等相關(guān)并發(fā)癥。2021年8月電話隨訪患者失聯(lián)。

圖1 患者臨床圖片：面部(1A)和下肢伸側(cè)(1B)散在黃豆至硬幣大小類圓形紅色斑塊，上覆銀白色鱗屑Figure 1 Clinical pictures: scattered in soybean to coin size round patches, covered with silver-white scales on the face(1A) and lower limb extensors(1B).

圖2 背部皮損組織病理 2A：角質(zhì)層角化過度、角化不全，棘層不規(guī)則增厚，上皮腳延長；真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤；2B：表皮可見Munro微膿腫；2C:棘層不規(guī)則增厚，見個(gè)別膠樣小體形成，局灶基底細(xì)胞液化變性；2D：毛囊可見基底細(xì)胞液化變性(HE,2A:100×;2B、2C、2D：400×)

圖3 免疫組化(200×) 3A:CD2(+);3B:CD4(+);3C:CD8(+)Figure 3 Immunohistochemistry(200×). 3A:CD2(+);3B:CD4(+);3C:CD8(+).

2 討論

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是移植物抗宿主反應(yīng)引起的全身性疾病，主要累及皮膚、口腔、胃腸道、肝臟、肺等多個(gè)器官，常見于異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT)的患者[1-2]。病理表現(xiàn)為衛(wèi)星細(xì)胞壞死及基底細(xì)胞灶性空泡和液化變性，毛囊可見與表皮相似的變化。按照發(fā)病時(shí)間、臨床癥狀和組織病理特點(diǎn)，GVHD分為急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)[3]。aGVHD通常出現(xiàn)在移植后100 d內(nèi)，皮膚損害及病理表現(xiàn)為輕到重度類似藥物性皮炎改變，包括麻疹樣藥物性皮炎、Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮壞死(toxin epidermal necrolysis,TEN)。cGVHD通常發(fā)生在移植100 d后，皮膚損害主要表現(xiàn)為苔蘚樣、硬皮病樣改變，晚期可有表皮萎縮、真皮增厚，毛囊、汗腺萎縮。重疊綜合征、濕疹樣、剝脫性皮炎樣、多形紅斑樣、銀屑病樣cGVHD比較罕見[3]。

結(jié)合臨床癥狀及病理檢查，aGVHD需與TEN、剝脫性皮炎、藥疹、病毒疹、細(xì)菌感染等鑒別；cGVHD應(yīng)與扁平苔蘚、硬皮病、皮膚異色癥、銀屑病、銀屑病樣藥疹等鑒別[4]。

目前全球已報(bào)道的銀屑病樣GVHD共11例，加上本例共12例。在12例患者中，6例供者為HLA相合的親屬[5-9]。5例供者為HLA相合但無血緣關(guān)系的志愿者[1,10-13]。1例供者為其母親[14]，但HLA不相合。2例在移植后100 d內(nèi)發(fā)病[13-14]，10例在移植100 d后發(fā)病[1,5-12]。大部分患者臨床表現(xiàn)有紅色丘疹、斑塊，覆蓋鱗屑，均無指(趾)甲損害，與尋常銀屑病相似；個(gè)別患者表現(xiàn)為滴狀銀屑病和膿皰型銀屑病[13-14]。1例下肢皮損沿Blaschoko’s線分布[1];9例病理表現(xiàn)為銀屑病樣合并界面皮炎樣改變，2例僅有界面皮炎樣改變，1例未做病理;5例可見淋巴細(xì)胞衛(wèi)星樣壞死，2例可見附屬器上皮空泡變性[10]，這些改變都是GVHD的特異性改變。所有患者均無典型的苔蘚樣或硬皮病樣病理改變。提示應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理改變來診斷銀屑病樣GVHD，同時(shí)需要與其他以界面皮炎組織反應(yīng)為表現(xiàn)的皮膚病變相鑒別[15]。

銀屑病樣GVHD需要與銀屑病、銀屑病樣藥疹進(jìn)行鑒別。病史上，銀屑病樣藥疹患者常使用免疫抑制劑如腫瘤壞死因子α免疫抑制劑后發(fā)??；而銀屑病樣GVHD在allo-HSCT后發(fā)病。三者臨床表現(xiàn)相似，都有丘疹、斑塊，上覆銀白色鱗屑。不同之處是銀屑病可有指甲點(diǎn)狀凹陷、甲裂等臨床表現(xiàn)，另外二者缺乏。組織病理表現(xiàn)上，三者均有銀屑病樣病理改變。銀屑病樣藥疹病理改變主要表現(xiàn)為大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[16]，常伴海綿樣改變；銀屑病樣GVHD病理為表皮及附屬器上皮細(xì)胞空泡性改變。因此，仔細(xì)詢問患者病史，仔細(xì)檢查患者皮損特點(diǎn)，結(jié)合病理檢查可準(zhǔn)確鑒別診斷。

GVHD的確切發(fā)病機(jī)制仍未明確，可能與Th1細(xì)胞介導(dǎo)的靶組織凋亡有關(guān)。cGVHD發(fā)病可能與胸腺損傷和中樞耐受缺失、供體T細(xì)胞和受體B細(xì)胞功能障礙、自身抗體產(chǎn)生等有關(guān)。Th1和Th2細(xì)胞均參與了cGVHD的病理過程，其中CD4+T細(xì)胞是cGVHD發(fā)病的主要細(xì)胞[17]。另外，研究發(fā)現(xiàn)Th2/Th17細(xì)胞因子也參與cGVHD發(fā)病[18]。本病例病變皮損行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)CD2、CD4、CD8均陽性表達(dá)，CD56、TIA-1陰性表達(dá)。這表明浸潤的淋巴細(xì)胞主要是CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，提示CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞參與該病的發(fā)病。銀屑病樣GVHD皮損中CD3陽性，CD20可疑陽性[7]。CD3、CD8+陽性，CD7陰性[1]。本例患者表現(xiàn)兼具銀屑病樣改變和移植物抗宿主病改變，提示本病與銀屑病有著相似的發(fā)病機(jī)制。銀屑病和銀屑病樣GVHD炎癥浸潤組織中可檢測到細(xì)胞因子IFN-γ、IL-17[11]，表明Th1、Th17細(xì)胞參與二者的發(fā)病過程。由上可見，T細(xì)胞在銀屑病樣GVHD發(fā)病中有著重要的作用。而T細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中有著同樣重要的作用，兩者相似的發(fā)病機(jī)制,為兩者相似的臨床和病理表現(xiàn)提供了合理的解釋。

GVHD的一線治療藥物主要是糖皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors,CNI)，其治療有效率為50%。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)感染、骨質(zhì)疏松甚至糖皮質(zhì)激素抵抗等不良反應(yīng)[19]。目前已出現(xiàn)多種新的治療藥物和方法，嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、免疫球蛋白、間充質(zhì)干細(xì)胞、體外光分離置換療法(extracorporeal photopheresis，ECP)、環(huán)孢素(cyclosporine，CsA)等在臨床上取得一定的療效。潑尼松聯(lián)合免疫抑制劑治療皮損常有滿意療效。體外光置換療法療效好且副作用少，成為cGVHD研究的熱點(diǎn)。由上可見，GVHD治療方法多種多樣，臨床上可根據(jù)患者情況選擇合理有效的治療方法。

本例患者有allo-HSCT病史，發(fā)病時(shí)間為allo-HSCT術(shù)后9個(gè)月。發(fā)病時(shí)頭面部、四肢伸側(cè)、軀干散在紅色斑塊，上覆銀白色鱗屑，Auspitz’s陽性。病理檢查示銀屑病樣增生和Munro微膿腫，同時(shí)表皮內(nèi)局灶見個(gè)別膠樣小體形成，局灶基底細(xì)胞和毛囊上皮細(xì)胞可見空泡變性。綜合上述特點(diǎn)，可明確診斷為銀屑病樣cGVHD。外用0.1%他克莫司軟膏后皮損消退，可見銀屑病樣GVHD單用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療有效。

綜上所述，銀屑病樣GVHD是一種少見的慢性皮膚GVHD病變，臨床上具有銀屑病樣皮損，組織病理表現(xiàn)為空泡型界面皮炎和(或)銀屑病樣改變，附屬器上皮空泡樣變或液化變性，這些特點(diǎn)對(duì)診斷具有重要意義，早期診斷和及時(shí)治療可明顯改善皮損。由于目前報(bào)告的病例數(shù)少，銀屑病樣GVHD的臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)和治療方法仍欠明確，需要更多的病例進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)和分析，與移植后銀屑病的關(guān)系也需進(jìn)一步研究。