許衛(wèi)衛(wèi)，吉 萍，王 濤*

(1 北京大學深圳醫(yī)院倫理辦公室，廣東 深圳 518036；2 深圳北京大學香港科技大學醫(yī)學中心臨床研究所，廣東 深圳 518036)

0 項目背景

自2012年罹患急性淋巴性白血病的美國小女孩Emily經CAR-T(嵌合抗原受體T細胞免疫療法)治療康復后，CAR-T在血液腫瘤治療領域取得了突破性進展。國外先后已有5個CAR-T產品獲得藥監(jiān)局批準上市，2021年國內首個治療B細胞淋巴瘤的CAR-T產品阿基倫賽注射液獲得審批[1]。同年，瑞基奧侖注射液也獲得批準。國家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確指出，在生物醫(yī)藥領域，重點發(fā)展針對新靶點、新適應證的嵌合抗原受體 T 細胞(CAR-T)等多個創(chuàng)新藥物，可見細胞治療領域引起了國家和行業(yè)的高度關注。但從目前研究進展來看，CAR-T治療實體瘤的效果并不理想[2]。研究顯示，另一種免疫細胞療法TCR-T(T細胞受體基因工程修飾的T細胞)在實體瘤治療性研究方面的效果更佳，成為實體瘤治療方面的研究熱點，且相較于CAR-T風險更低。它是通過修飾或更正T細胞的TCR，增強T細胞的特異性識別功能和殺傷癌細胞的能力，從而引發(fā)機體更強的免疫反應[3]?！蹲匀弧贰犊茖W》和《新英格蘭》等雜志已發(fā)表多篇靶向KRAS突變的TCR-T治療胃腸道癌和胰腺癌的成功案例。

2021年5月，筆者所在北京大學深圳醫(yī)院倫理委員會接到了醫(yī)院細胞治療中心提交的首個TCR-T研究項目的倫理申請，項目名稱為“復發(fā)難治晚期胰腺癌 TCR-T 治療個例臨床研究”，并且“該項技術是患者找到的國外技術，并主動聯(lián)系醫(yī)院給予實施?！?/p>

1 匯報和提問

倫理委員會會前對研究材料進行了預審查，會上參會委員在聽取了申請人的匯報后，就以下幾個問題進行了反復問詢和討論：

1.1 是創(chuàng)新性醫(yī)療技術還是臨床研究

申請人稱本研究是為某位特定晚期胰腺癌患者設計的。倫理委員會發(fā)現該“個案研究”實際上屬于創(chuàng)新性診療技術，由于目前監(jiān)管政策要求細胞治療必須按研究項目進行申報、實施和管理，所以只能參照臨床研究的模式開展。但倫理委員會需要找到適合的倫理評估依據和方法。

1.2 該患者病情是否值得冒險嘗試

申請人陳述“胰腺癌被稱為‘癌癥之王’?；颊咭话銧顟B(tài)良好，已經過一線、二線治療，但病情仍在進展?！?因此，患者病情符合“晚期、難治”的入組條件。另外，從理論上和其他TCR-T技術已發(fā)表的研究成果來看，這項技術很可能給患者帶來緩解疾病進展、延長生命等潛在的受益。在這種情況下，倫理委員會是否應該側重于從患者受益角度去評判該創(chuàng)新性治療項目的開展，以及如若開展該項目該如何控制風險。

1.3 費用由誰承擔

根據《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》(GCP)等相關文件要求，研究申辦方應該支付研究產生的所有費用，包括研究藥物、研究相關檢查的費用，同時申辦方還必須支付研究相關的交通、營養(yǎng)補償費和發(fā)生研究相關損傷后的治療、賠償費。醫(yī)療機構是本著“以患者為中心”的原則，以“治病救人”為目的開展本研究。從政策依據上，目前可參考的只有《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，按要求將這類項目作為研究者發(fā)起的項目進行管理。但若嚴格執(zhí)行該規(guī)定勢必給醫(yī)院和研究科室?guī)砗艽蟮慕洕摀?。一邊是挽救患者，一邊是經費負擔，同時還要面臨賠償的風險，醫(yī)療機構陷入了兩難。如前文所述，本例并不是嚴格意義上的研究，而是創(chuàng)新性診療技術。因此，筆者團隊認為免費和補償原則并不完全適用。經過討論，本例的費用分配情況是：細胞公司負擔細胞制備、運輸、保藏方面的所有費用，醫(yī)院負擔細胞輸注治療直接相關的費用，并且購買保險；其他與細胞治療不直接相關的費用由患者自行負擔。

2 討論和決定

倫理委員會面臨的窘境主要是：一方面，該技術首次應用于人體，安全性未可知，但僅以擔心安全性為由作出不批準的決定是否合適，如果這樣做了，勢必面臨“剝奪了患者最后的治療希望”；另一方面，僅僅基于患者的訴求而批準這項研究又是否合理[4]。因此，倫理委員會必須依據法律法規(guī)，遵循尊重、有利、不傷害和公正的醫(yī)學倫理基本原則，依據當前一定可行性、安全性科學理論及臨床治療性研究支持和申請者專業(yè)技術團隊實際力量，綜合評估作出合理的審查決定。下面闡述倫理委員會審查和最后作出決定的過程：

2.1 受益/風險的評估

對于可能的受益：本個案主要目的是為某特定患者提供“試驗性臨床醫(yī)療”，關注的是患者個人的最佳利益，從患者實際的醫(yī)療需求出發(fā)并為其提供幫助，是為其量身定做的“試驗性醫(yī)療”研究性活動。通常對于臨床研究來說，是致力于追求那些可以普遍化的知識，并不是針對受試者個體化的需求為其提供幫助，我們會關注研究的社會獲益。無論是申辦方發(fā)起的以注冊上市為目的的臨床試驗，還是研究者發(fā)起的探索性臨床研究，主要目的都是為了解決科學和臨床實際問題，最終的結果需要通過適當的統(tǒng)計學方法進行計算而得出，以社會獲益為主。

倫理委員會認為此類“個案研究”符合試驗性創(chuàng)新性治療個體化的特點，即針對特定病例利益的個體化治療技術，是在患者接受常規(guī)療法無效的情況下，根據一定的理論原理和前期初步研究證據支撐接受的“拼死一搏”[5]，類似拓展性臨床試驗。無法完全按照臨床研究倫理審查要素進行評估，需要運用創(chuàng)新性醫(yī)療的倫理學評估方法，獲益評估應側重于個人獲益，而非社會獲益。符合《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設指南》附則六《干細胞臨床研究倫理審查》中提到的“對比較新的干細胞干預建立的治療模型，可能沒有預先設計的研究方案，且無法提出指南試驗設計。對于這類研究，以創(chuàng)新性醫(yī)療方法進行評估更為合適?！辈捎玫摹逗諣栃粱浴分邢嚓P依據是：“在個體患者的治療中，在沒有被證實的治療方法或已被證實的治療方法無效的情況下，醫(yī)師在尋求專家意見的基礎上，出于挽救生命、重建健康、減輕痛苦或提供希望的目的，并得到患者或法定授權代表的知情同意后，可以使用經初步研究證實或授權的治療措施?！备鶕暾埲岁愂龅腡CR-T技術背景，患者病情和既往接受的治療情況屬于“難治、復發(fā)、晚期”。參考《中華人民共和國醫(yī)師法》《中華人民共和國藥品管理法》中對患者出現“無有效治療手段”的特殊情況時作出的有關規(guī)定。倫理委員會最終認為該患者接受這項試驗性治療是無奈之舉，也可能受益。

對于可能的風險：“新技術”開發(fā)及應用往往具有不確定性及未知的較高風險。技術的可靠性、細胞產品制備的質量、實施團隊對風險的預判和救治能力直接關系到患者的安全。和其他過繼細胞治療項目一樣，細胞制備、運輸、復活、輸注中的任何一個環(huán)節(jié)都會影響細胞的質量，從而影響療效和安全[6]。要求細胞制備公司提供細胞制劑生產廠家資質許可以及全程細胞質量保證流程等全套材料。結合研究團隊已具有開展細胞治療類項目經驗，并制定安全性事件應對和報告流程等。在治療性研究期間，追蹤臨床觀察結果和數據，向科學界提供和交流結果，以便同行評審和更多人受益。

倫理委員會圍繞研究預期的風險/受益相比是否在合理范圍之內，是否采取有效風險控制措施，最終認為該患者參與該創(chuàng)新性治療的潛在受益可能大于風險。

2.2 充分、有效的知情同意

本例“該項技術是患者自己找到的，并主動請求醫(yī)師及醫(yī)院給予實施?！被颊呒捌浼覍倬哂袕娏业慕邮堋皩嶒炐灾委煛钡囊庠?。醫(yī)師主觀上也認為該治療措施由于常規(guī)療法或標準療法，違背了規(guī)范研究中最基本的“均勢原則”。為了更好保護受試者，倫理委員會需從患者角度考慮，提醒臨床研究者必須充分考慮：目前缺乏有效治療方法的重癥患者極度脆弱性及其醫(yī)療需求的迫切性、患者和公眾對醫(yī)療領域發(fā)展及其可及性的高度期望等情況。建議采用多學科會診(MDT)和醫(yī)患共享決策(shared decision-making)[7]等方式輔助決策，醫(yī)方發(fā)起組織多學科專家會診，患者邀請自己信任的其他單位相關領域專家參與會診，醫(yī)方將所有診療信息分享給患者，鼓勵患者充分參與到臨床決策中，并隨時接受問題咨詢。

在知情同意書內容方面，嚴格按照GCP規(guī)范的要求，客觀、充分、通俗易懂地告知患者可能的風險和受益情況，相關費用分擔，除此以外其他可選的治療方式等。

2.3 研究風險的有效控制

為了有效控制試驗性治療研究活動可能的風險，醫(yī)院成立細胞治療研究管理辦公室(以下簡稱“細胞辦公室”)，協(xié)調包括科教部、細胞治療中心、藥物臨床試驗機構、臨床研究院、倫理委員會、學術委員會等在內的相關部門對其按較高風險研究進行全程管理。立項階段，由科教部進行形式審查后提交學術委員會進行技術、安全、方案設計的充分評估，再經倫理委員會審查后方可正式立項。項目實施階段，細胞治療中心負責與細胞治療技術提供方溝通，確保建立自體產品—受者鏈的細胞產品可追溯的管理體系，按細胞制劑質量受權人制度和相關文件進行細胞質量檢測，培訓臨床團隊進行試驗性治療研究活動，設置對安全事件進行特別應對處理方案，密切監(jiān)測臨床表現及癥狀改善、細胞在體內的增殖存活和生物分布、有效的活性及生物學活性相關指標等。臨床研究院負責項目質量控制，倫理委員會及時開展各類跟蹤審查，必要時進行實地訪查。

3 思考和建議

盡管本例最終批準實施，患者已產生一定的臨床效果；但在審查和項目實施過程中有很多問題值得思考和進一步探討。

3.1 建立健全創(chuàng)新性治療的監(jiān)管

創(chuàng)新性療法通常是極具專業(yè)性和經驗的醫(yī)師對新的醫(yī)學干預的探索，其出發(fā)點是對具體某一患者的生命健康和醫(yī)療利益的考慮。而研究是為了獲得新的可以被普遍化的知識，本身存在著增長知識和個體患者之間的利益沖突[8]。因此，直接按照《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》《干細胞臨床研究管理規(guī)范(試行)》《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等對創(chuàng)新性治療進行審查、監(jiān)管存在困難。比如，本案例雖然套用了臨床研究方案的框架，但實際上與規(guī)范的臨床研究存在很大差異，包括樣本量少、實施步驟靈活等。審查和監(jiān)管時，如果過度強調規(guī)范，可能會延誤患者病情，阻礙醫(yī)學發(fā)展，但如果放松監(jiān)管勢必會造成行業(yè)亂象，患者權益和安全受損。目前，我國《醫(yī)師法》第二十九條對超說明書用藥作出了明確規(guī)定“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫(yī)學證據的藥品用法實施治療”的權限?！端幤饭芾矸ā返诙龡l對拓展性臨床試驗作出了規(guī)定“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經醫(yī)學觀察可能獲益，并且符合倫理原則，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者?！蔽覀兒粲鯇炔粚儆谒幤烦f明書應用，也不屬于拓展性臨床試驗的創(chuàng)新性治療作出規(guī)定，包括明確創(chuàng)新性治療的具體定義、分類，確定監(jiān)管主體，制定管理措施，出臺符合創(chuàng)新性治療特點的具體倫理審查框架和要點[5]。以指導、規(guī)范和鼓勵醫(yī)療機構和臨床醫(yī)師探索，更積極地為患者提供救治服務。組建專家團隊制訂技術標準，對科學、安全、倫理各方面進行綜合的充分評估。醫(yī)療機構在法規(guī)框架下制訂具體的全程管理措施并組織實施；特別是應制訂相應的風險防控計劃，把安全性評估放在首位，遵循細胞制備、運輸、質控全流程的標準操作規(guī)程(SOP)和管理要求；研究團隊資質、能力、意識、保險也須滿足要求。

3.2 運用醫(yī)患共同決策模式，充分有效知情同意

有效的知情同意是在具同意能力的研究對象獲得充分合適的信息后，研究對象明確表明理解該創(chuàng)新性療法可能帶來的損害和利益，并自愿決定是否同意參加研究。但細胞治療性研究的知情同意存在局限性和挑戰(zhàn)，其主要困境在于一方面細胞治療技術本身對未來風險和受益不明確，另一方面醫(yī)患雙方都可能存在治療性誤解[9]。患者不具備專業(yè)的醫(yī)學知識，并對這類前沿醫(yī)療技術期望過高，他們往往認為“新”就是“更進步”“更有效”，其可能受到多種因素的影響，包括是誰以何種方式告訴他關于這種治療手段的信息，信息是否客觀、全面、真實、通俗易懂，患者的理解能力、思考能力、判斷能力等。尤其是晚期腫瘤患者對生存、獲取有效治療的迫切性需求，很可能把細胞治療性研究當作最后的“救命稻草”，甚至研究醫(yī)師都有可能忽略細胞治療性研究作為創(chuàng)新性治療研究本身帶有探索、研究性質，存在各種預期和非預期的風險。因此，采用醫(yī)患共同決策模式強調醫(yī)患雙方信息共享，患者參與決策，醫(yī)方在進行客觀、謹慎的獲益評估的基礎上，對患方進行充分、有效的告知，幫助患方建立對治療的合理預期，理性做出選擇性決定。我們認為，在過繼細胞技術治療性個案研究項目中可能具有積極的意義。

3.3 提升倫理實質審查能力

本例曾經給倫理委員會造成了困擾和壓力，但本著對患者負責的態(tài)度，我們保證了程序正確，并開展實質審查。結合患者自身病情需要，充分考慮患者醫(yī)療的迫切性，創(chuàng)新性治療給晚期腫瘤患者帶來一線生機的情況下，從患者個體角度評估風險和獲益。依據《赫爾辛基宣言》中個體患者救治的相關倫理原則，進行了深入的分析，為項目的開展提供了倫理辯護，并創(chuàng)造性地提出了一些實施建議。但從實踐層面，倫理委員會需要加強對倫理原則、規(guī)范、指南的學習和領悟以應對復雜的臨床事件及研究項目的審查，更細化的創(chuàng)新性治療倫理審查指南。如在定期跟蹤報告方面，細胞治療臨床研究建議最長不超過6個月，甚至縮短審查頻率至3個月或每入組1例受試者報告一次病情進展等。動態(tài)評估風險和獲益情況，督促研究醫(yī)師密切關注患者病情和不良反應，及時總結經驗，一旦發(fā)現有受試者安全或權益受損的情況，應及時開展緊急或現場審查，必要時暫?；蚪K止該項目。對創(chuàng)新性或較高風險的細胞治療臨床試驗應考慮建立獨立的數據安全監(jiān)測委員會(data safety monitoring board,DSMB)特別對安全事件進行應對。另外，倫理委員會組成成員專業(yè)背景無法兼顧到所有學科或者相關專業(yè)委員因為本身是項目組成員而需要回避，諸如細胞治療性研究等前沿技術本身的復雜性會給倫理委員會帶來巨大挑戰(zhàn)，從而影響審查工作的質量和效率等。因此，獨立顧問機制在這類項目審查中能發(fā)揮重要作用。