趙雪 袁鎧 禹順英

精神分裂癥是常見的重性精神疾病，抗精神病藥是治療精神分裂癥的基石和首要選擇。目前國內(nèi)外治療指南均推薦精神分裂癥使用抗精神病藥單藥治療（antipsychotic monotherapy，APM）[1]，但有相當(dāng)一部分患者需要使用兩種或兩種以上抗精神病藥以增加療效，稱為抗精神病藥的多藥治療（antipsychotic polypharmacy，APP）。而且，臨床上可能會合并使用苯二氮?類、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁劑等其他藥物，目的是改善共病或伴隨癥狀。目前研究者對多藥治療的看法不一。本文針對精神分裂癥患者多藥合用的原因、發(fā)生率、臨床獲益和影響等方面進行綜述。

1 精神分裂癥患者多藥合用的原因

在2004年的一項研究中，研究者對66例精神分裂癥患者使用多種藥物的原因進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，61%的患者使用兩種以上抗精神病藥物用于改善陽性癥狀，20%用于減少陰性癥狀，9%是為了減少藥物使用的總數(shù)量，5%用于減少錐體外系不良反應(yīng)[2]。也有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能夠降低治療費用，減少患者的經(jīng)濟壓力[3]。2020年，一項研究對印度529例精神分裂癥患者多藥合用的原因進行分析，結(jié)果顯示，口服與注射藥物同時使用的比例為37.1%，因一種抗精神病藥物治療效果欠佳而聯(lián)合使用其他藥物的患者占17.7%，用于治療認(rèn)知障礙、陰性癥狀等其他癥狀維度的患者占9.5%，交叉換藥過程導(dǎo)致的多藥合用占8.2%，因治療睡眠障礙、抑郁和焦慮等其他伴隨癥狀所導(dǎo)致的多藥合用占7.3%，因患者存在氯氮平抵抗而使用多種藥物以增加療效的患者占4.3%[4]。2021年一項針對我國1032例精神分裂癥住院患者的調(diào)查研究顯示，患者使用多種藥物的相關(guān)因素包括年齡較小、居住在中西部地區(qū)、病程較長、既往住院史和住院期間出現(xiàn)激越行為[5]。

2 多種抗精神病藥合用（APP）

2.1 多種抗精神病藥合用的使用比例 APP是目前精神分裂癥治療中最受關(guān)注的多藥治療，在不同國家和不同時代的使用比例存在一定差異。2012年，研究者基于20世紀(jì)70年代至2009年的147項研究，對全球APP的流行趨勢進行系統(tǒng)綜述和meta回歸分析。結(jié)果顯示：全球范圍內(nèi)使用APP的比例中位數(shù)為19.6%，亞洲和歐洲高于北美洲，亞洲高于大洋洲；在各地區(qū)APP變化趨勢分析中，北美APP使用比例從12.7%上升到17.0%，亞洲APP的使用比例從55.5%下降到19.2%，歐洲沒有顯著變化（23%）。在該項研究中，最常見的聯(lián)合用藥方案為第一代抗精神病藥（first generation antipsychotic,FGAs）與第二代抗精神病藥（second generation antipsychotic,SGAs）聯(lián)合使用（中位數(shù)為42.4%），其次為FGAs與FGAs聯(lián)用（中位數(shù)為19.6%）以及SGAs與SGAs聯(lián)用（中位數(shù)為1.8%）[6]。該項研究對全球范圍內(nèi)APP的使用比例和趨勢進行了較全面的報道，但其研究年份偏早。近年來也有研究針對不同國家的APP使用比例進行分析。研究亞洲國家精神藥物處方模式的國際合作聯(lián)盟組織（the Research on Asian Prescription Patterns，REAP）在2018年的研究報告顯示，共15個國家和地區(qū)APP的平均使用比例為42.2%，其中越南最高為59.1%，緬甸最低為22.0%，而中國為52.5%[7]。2021年一項研究報道，在中國29個省份41所三級精神科醫(yī)院1032例精神分裂癥患者中，有超過五分之二（43.1%）的患者使用兩種或兩種以上抗精神病藥[5]。其他各國的APP使用比例如下：印度43.9%[4]，尼日利亞50.9%[8]，美國亞利桑那州 27.1%[9]，南非 28.4%[10]，埃塞俄比亞28.2%[11]。

上述研究數(shù)據(jù)顯示，部分國家和地區(qū)的APP使用比例可高達50%以上，多數(shù)在20%左右，說明在全球范圍內(nèi)APP普遍存在。此外，由于各國和地區(qū)社會環(huán)境和用藥習(xí)慣不同，以及新型抗精神病藥不斷上市，APP的使用比例存在明顯時間和地域差異。建議今后在開展針對APP的相關(guān)研究時，要結(jié)合不同國家和地區(qū)的實際發(fā)生情況設(shè)計研究方案。

2.2 多種抗精神病藥合用的臨床效果 目前，有部分研究認(rèn)為APP能夠讓患者獲益更多，且不會增加患者死亡風(fēng)險。2015年一項研究評估了精神分裂癥或分裂情感性障礙患者從APP改為APM的風(fēng)險和好處[12]，該研究表明，改用APM組比未改用APM組癥狀更加嚴(yán)重。在1年的研究中，APP改為APM組全因中止治療率高于堅持使用APP組[12]。2019年一項研究發(fā)現(xiàn)，APP組患者的治療有效率（臨床整體印象量表評分≤3分）達89.8%，且APP不會增加藥物不良事件[13]。同年，另一項研究發(fā)現(xiàn)APP沒有增加嚴(yán)重精神障礙患者的非計劃住院率、急診就診率和死亡率[14]。2019年一項在芬蘭人群中進行的研究顯示，聯(lián)合使用阿立哌唑與氯氮平的患者再住院風(fēng)險最低。因此，這些研究認(rèn)為，臨床醫(yī)生將使用APP效果穩(wěn)定的慢性精神分裂癥患者轉(zhuǎn)為APM治療時需謹(jǐn)慎[15]。

既往研究推薦使用部分APP組合，其核心機制是使用兩種具有不同受體類型的藥物。例如，聯(lián)合使用多巴胺D2受體拮抗劑和D2受體部分激動劑，或使用對D2受體親和性高的藥物和對D2受體親和性低的藥物，其中最典型的例子就是氯氮平與阿立哌唑合用[16]。

但是，有部分研究結(jié)果并不支持上述結(jié)論。2017年一項meta分析討論APP與APM的療效，對31項臨床研究進行了比較。結(jié)果顯示，APP在總體癥狀改善方面優(yōu)于APM，但這一結(jié)果僅出現(xiàn)在非盲法和低質(zhì)量研究中，在雙盲和高質(zhì)量研究中兩者的療效無顯著差異[17]。2019年一項綜述對既往由APP改為APM的6項臨床研究進行分析發(fā)現(xiàn)，改為APM組與堅持使用APP組在復(fù)發(fā)率、有效率和不良反應(yīng)方面沒有顯著差異，但是納入的臨床研究依然存在證據(jù)等級偏低的問題[18]。2018年的一項研究發(fā)現(xiàn)，與使用APM的患者相比，使用APP的患者再入院風(fēng)險顯著增加[19]，這與上述芬蘭的研究結(jié)果[15]不符。

上述研究結(jié)果說明，APP是否能在不增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上讓患者獲益更多，目前的研究結(jié)果并不一致。在缺乏相關(guān)研究證據(jù)支持的情況下，臨床醫(yī)生選擇APP時需謹(jǐn)慎。

3 抗精神病藥與其他精神藥物合用

REAP在2018年的調(diào)查報告中指出，亞洲15個國家和地區(qū)精神分裂癥患者合并使用情緒穩(wěn)定劑的比例為14.0%，抗抑郁藥為12.0%，抗焦慮藥為27.9%，鎮(zhèn)靜催眠藥為9.3%[7]。2019年，一項對德國、瑞士、奧地利、比利時和匈牙利的精神分裂癥住院患者精神科用藥情況進行調(diào)查的研究顯示，在抗精神病藥基礎(chǔ)上同時使用抗抑郁藥者占16.5%，抗癲癇藥為14.1%，鋰鹽為2.1%，助眠藥為8.1%，有44.7%的患者同時使用三種以上精神科藥物[20]。2021年，研究者對我國29個省份41所三級精神科醫(yī)院1032例精神分裂癥患者的用藥情況進行調(diào)查分析。結(jié)果顯示，使用心境穩(wěn)定劑的患者比例為18.9%，抗抑郁藥為8.8%，助眠藥為20.3%，抗膽堿能藥為9.9%[5]。這說明除抗精神病藥之外，精神分裂癥患者使用其他種類精神藥物的情況也十分常見，同樣需要受到重視。

3.2 抗精神病藥與抗抑郁藥合用 抗抑郁藥有時會用來改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。2017年一項meta分析顯示，在各類抗抑郁藥中，5-羥色胺再攝取抑制劑改善陰性癥狀的效果較小，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑改善陰性癥狀的效果更好。但是，納入的研究存在樣本量小、研究持續(xù)時間短等局限[25]。此外，還有研究表明：抗精神病藥與抗抑郁藥聯(lián)合治療與抗精神病藥單藥治療相比，能夠顯著降低患者的自殺風(fēng)險[22]；經(jīng)過抗抑郁藥治療的精神分裂癥患者與未接受抗抑郁藥治療的患者相比，全因死亡率有所降低[26]。這些研究結(jié)果表明，抗精神病藥與特定抗抑郁藥聯(lián)合使用可以促進臨床癥狀的改善，降低自殺風(fēng)險和死亡率。

3.3 抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑合用 心境穩(wěn)定劑（包括抗癲癇藥、鋰鹽等）常用于減少患者的攻擊性或起到穩(wěn)定情緒的作用。2017年一項meta分析結(jié)果顯示，抗精神病藥聯(lián)合使用拉莫三嗪可以改善患者的總體精神癥狀，而聯(lián)合使用卡馬西平無上述效果[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在使用單一抗精神病藥物進行治療的精神分裂癥患者中，加用心境穩(wěn)定劑后患者的全因死亡風(fēng)險增加[27]。此外，2008年美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration,FDA）[28]和2013年的一份專家共識[29]指出，接受心境穩(wěn)定劑治療的患者出現(xiàn)自殺意念和自殺行為的風(fēng)險增加。但是這一結(jié)論主要基于癲癇患者的研究結(jié)果，只有少數(shù)研究基于精神疾病患者，故仍需更多高質(zhì)量的臨床研究加以佐證。

上述結(jié)果表明，目前的研究證據(jù)更加支持抗精神病藥與抗抑郁劑的聯(lián)合使用，不推薦與苯二氮?類和心境穩(wěn)定劑聯(lián)合使用。

4 多藥治療與藥物-藥物相互作用

多藥合用不可避免地會導(dǎo)致藥物-藥物相互作用（drug-drug interaction,DDI）的出現(xiàn)，DDI是引起藥物不良反應(yīng)的重要原因，尤其是在兒童和老年人群中。

DDI最主要的發(fā)生機制與藥物代謝酶有關(guān)。精神藥物主要由細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶系中的CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4代謝[30]。不同的精神藥物之間會出現(xiàn)對代謝酶的競爭性結(jié)合，導(dǎo)致其中的一個藥物代謝受到影響。例如，帕羅西汀、氯氮平、氟哌啶醇等對CYP2D6具有抑制作用，當(dāng)合并使用其他通過CYP2D6代謝的藥物時，會增加后者的血藥濃度，促進藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。2019年一項研究結(jié)果顯示，接受阿立哌唑治療的患者在合并使用氯氮平、氟哌啶醇等藥物時，阿立哌唑的血藥濃度會明顯上升[31]。同年，LO PRESTI等[32]報告了1例患者在使用米氮平后，氯氮平的血藥濃度明顯升高，增加了患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏等藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。另一個典型案例是阿片類鎮(zhèn)痛藥曲馬多通過CYP2D6代謝，如果同時使用氟西汀或帕羅西汀等CYP2D6強抑制劑，則有可能導(dǎo)致曲馬多血液濃度增加，患者出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜。

此外，對于能夠產(chǎn)生相同藥物不良反應(yīng)的藥物來說，在合并使用時更需謹(jǐn)慎。例如，QT間期延長是精神藥物所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。有研究顯示，西酞普蘭、艾司西酞普蘭、齊拉西酮等藥物與QT間期延長明顯相關(guān)[33]，應(yīng)該盡量避免同時使用這些藥物。

DDI的發(fā)生還涉及轉(zhuǎn)運體（如P-糖蛋白）、腸道內(nèi)藥物的相互作用、患者的肝腎功能狀態(tài)等。因此，在臨床用藥中，應(yīng)該綜合考慮可能出現(xiàn)的DDI，結(jié)合患者的軀體情況，制定更加安全有效的個體化用藥方案。

5 總結(jié)

綜上所述，精神分裂癥患者的多藥治療在全世界范圍內(nèi)都十分常見。既往有部分研究認(rèn)為APP能夠使患者獲益，且不會增加死亡率，但也有部分研究結(jié)果與上述結(jié)論相反；抗精神病藥與抗抑郁藥合用能夠降低患者死亡率，抗精神病藥與苯二氮?類合用能夠增加患者死亡率，心境穩(wěn)定劑可能增加患者自殺風(fēng)險。但是，目前依然缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)來進一步證實上述結(jié)果。更重要的是，多藥合用所可能引起的DDI仍未受到廣泛重視。因此，在未來工作中，需要進行更多高質(zhì)量的隨機對照研究來比較精神藥物多藥與單藥治療的有效性及安全性。在缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下，若多藥治療無法避免，臨床工作者需要首先明確藥物之間是否會出現(xiàn)DDI，同時在用藥過程中密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)情況，避免發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。