劉若雪 韓曉晨 林鑫 鄒月麗 趙輝 何俊瑛 卜暉

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）對(duì)健康組織引發(fā)免疫激活，導(dǎo)致自身免疫性疾病，稱為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAE）。神經(jīng)系統(tǒng)irAE包括炎性肌病、重癥肌無(wú)力、急性和慢性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、無(wú)菌性腦膜炎、自身免疫性腦炎、多發(fā)性硬化和垂體炎等。ICI引起的自身免疫性腦炎（ICI-associated autoimmune encephalitis，ICI-AIE）尤其少見(jiàn)。本文報(bào)告1例PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Durvalumab）引起的自身免疫性腦炎病例，且該患者同時(shí)存在抗γ-氨基丁酸B受體（γ-aminobutyric acid B receptor，GABABR）抗體和抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methy-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體，分析患者臨床特征及診療經(jīng)過(guò)，期望為臨床提供借鑒和參考。

1 臨床資料

患者，男，49歲，2020年8月因“咳嗽20 d，加重5 d”就診于我院，胸部CT提示左側(cè)肺門腫物，周圍結(jié)構(gòu)分界不清，邊緣欠規(guī)整，考慮惡性腫瘤（圖1）。支氣管鏡檢查及病理活檢示小細(xì)胞肺癌，結(jié)合影像學(xué)檢查分期為T4 N3 M0 IIIC期?；颊哂?020年9月至10月行化療，方案為依托泊苷0.16 g d1-d3+洛泊50 mg/dL+Durvalumab 1300 mg/dL，21 d為1個(gè)治療周期，共3個(gè)周期（2020年9月3日、9月25日、10月17），療效評(píng)價(jià)為部分緩解。2020年11月26日行TOMO放射治療，12月7日患者于放療科住院期間出現(xiàn)頭暈、近期記憶力減退，12月9日出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、雙眼上吊、意識(shí)喪失，無(wú)大小便失禁。癥狀持續(xù)約5 min，給予地西泮靜脈注射后可緩解。查體：神清語(yǔ)利，反應(yīng)稍遲鈍，近期記憶力下降，四肢肌力5級(jí)，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征（-），頸強(qiáng)直（-）。

圖1 胸部CT 左側(cè)肺門腫物，左側(cè)支氣管受壓變窄。

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7×109/L，中性粒細(xì)胞百分率88.7%，血紅蛋白量91 g/L，血小板計(jì)數(shù)67×109/L。血電解質(zhì)：鈉134 mmol/L（正常值137～147 mmol/L），鉀2.97 mmol/L（正常值3.5～5.5mmol/L），氯94mmol/L（正常值99～110mmol/L）。血沉59 mm/h（正常值0～20 mm/h）。肺癌篩查中神經(jīng)元特異性烯醇化酶58.75 ng/mL（正常值0～16.3 ng/mL），胃泌素釋放肽前體＞5000 pg/mL（正常值28.3～65.7 pg/mL）。肝腎功能、B型鈉尿肽前體、血C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平正常。心臟超聲未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示左肺門及左肺下葉外基底段、縱膈內(nèi)腫物，較前略縮??；兩肺小氣道炎癥及間質(zhì)改變、右肺下葉背側(cè)墜積性改變。行腰穿查腦脊液示壓力150 mmH2O，白細(xì)胞14×106/L，蛋白0.33 g/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)細(xì)胞形態(tài)及特點(diǎn)疑似異形細(xì)胞（2%）。鑒于對(duì)自身免疫性腦炎高度懷疑，遂行自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)。結(jié)果示腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性1∶100+，抗GABABR抗體陽(yáng)性1∶100++，余抗體陰性。腦電圖示中度異常，背景活動(dòng)慢波多見(jiàn)。頭顱CT平掃未見(jiàn)明顯異常。頭顱核磁平掃+強(qiáng)化未見(jiàn)異常。

臨床初步診斷為ICI相關(guān)自身免疫性腦炎、腦膜癌病?；颊叱榇ぐl(fā)作頻繁，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，呼吸節(jié)律不規(guī)則，血?dú)夥治鍪綪H 7.256，PO250.7 mmHg，PCO260.1 mmHg，意識(shí)狀態(tài)加重，出現(xiàn)昏迷，于12月11日收入ICU進(jìn)一步治療。查體：體溫36.3℃，脈搏120次/min，呼吸24次/min，血壓147 mmHg/89 mmHg，昏迷狀態(tài)，GCS評(píng)分E1 VTM4，經(jīng)口咽通氣道吸氧，呼吸節(jié)律不規(guī)則，間斷出現(xiàn)呼吸暫停，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，四肢肌力檢查不合作，腱反射正常，雙側(cè)Babinski征（-），頸強(qiáng)直（-）。給予丙種球蛋白（27.5 g/d）5 d聯(lián)合甲潑尼龍1000 mg沖擊治療（每3 d劑量減半），同時(shí)予以呼吸機(jī)輔助通氣、丙戊酸鈉抗癲癇、鞘注甲氨蝶呤治療腦膜癌病等綜合治療并停用度伐利尤單抗?；颊吆糁杀犙郏瑹o(wú)法完成簡(jiǎn)單指令，間斷出現(xiàn)右側(cè)肢體強(qiáng)直樣發(fā)作，治療期間腦脊液壓力最高達(dá)270 mmH2O（2.648 kPa）。2020年12月29日再次給予丙種球蛋白5 d治療。2021年2月6日復(fù)查腰穿腦脊液壓力130 mmH2O（1.275 kPa），白細(xì)胞5×106/L，蛋白0.2 g/L，腦脊液抗NMDAR抗體陽(yáng)性1∶10，抗GABABR抗體1∶3.2，血清抗NMDAR抗體陽(yáng)性1∶32，抗GABABR抗體1∶100?；颊卟∏橹饾u穩(wěn)定，神志轉(zhuǎn)清，可遵囑完成簡(jiǎn)單動(dòng)作，于ICU治療60 d后出院，出院后繼續(xù)口服左乙拉西坦片、丙戊酸鈉片、甲潑尼龍片治療。出院1個(gè)月后隨訪，患者無(wú)癲癇發(fā)作，可獨(dú)立行走但較緩慢，未再行放化療及免疫治療。后患者于2021年5月22日因肺部腫瘤進(jìn)展去世。

2 討論

本例49歲男性，因小細(xì)胞肺癌使用Durvalumab，于第3周期治療后出現(xiàn)記憶力下降、癲癇等癥狀，腦脊液抗NMDAR抗體及抗GABABR抗體陽(yáng)性，診斷為ICI相關(guān)自身免疫性腦炎。經(jīng)停用Durvalumab，接受糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等綜合治療后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

在過(guò)去的十年中，用單克隆抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)顯著改善了多種惡性腫瘤的臨床結(jié)局，通過(guò)消除上述機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以在癌癥的治療中發(fā)揮有效作用[1]。PD-1/PD-L1在各種組織類型中廣泛表達(dá)，并且鑒于其在免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，阻斷該通路有可能增加全身免疫過(guò)度激活和免疫介導(dǎo)毒性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[2]，從而影響任何器官，包括中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。最常報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)irAE包括重癥肌無(wú)力、腦炎/腦膜炎、炎性多發(fā)性神經(jīng)根?。ㄈ绺窳职屠C合征）和周圍神經(jīng)病變[3-4]。

本例患者為抗NMDAR抗體合并抗GABABR抗體，有文獻(xiàn)報(bào)道多重抗神經(jīng)元抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎可導(dǎo)致臨床癥候群的疊加，病情更重[5]。抗GABABR腦炎以癲癇和認(rèn)知障礙為主要臨床表現(xiàn)，既往文獻(xiàn)報(bào)告，抗GABABR腦炎患者出現(xiàn)癲癇癥狀的比例高達(dá)80%以上，約50%合并腫瘤，通常是小細(xì)胞肺癌[6]?？筃MDAR抗體腦炎臨床表現(xiàn)多樣，常見(jiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶障礙、意識(shí)障礙、中樞性低通氣和自主神經(jīng)功能障礙等。與抗NMDAR腦炎相比，抗GABABR腦炎更易發(fā)展為難治性癲癇，更易導(dǎo)致癲癇復(fù)發(fā)[7]。

本病例的難點(diǎn)在于區(qū)分ICI誘導(dǎo)的自身免疫性腦炎和經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes，PNS）。ALBARRáN等[8]報(bào)告了1例非小細(xì)胞肺癌患者使用Pembrolizumab治療兩個(gè)周期后出現(xiàn)抗Ma 2腦炎，對(duì)治療前樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在免疫治療開始前患者血液樣本中已存在Ma 2抗體，但患者在ICI治療后才出現(xiàn)臨床癥狀。因此該作者推測(cè)，雖然機(jī)體早期存在副腫瘤相關(guān)抗體，但I(xiàn)CI啟動(dòng)后使CD8+T細(xì)胞大量激活，加速了自身免疫性疾病進(jìn)展，導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的出現(xiàn)。本文未對(duì)患者治療前樣本進(jìn)行分析，但不能除外該患者同樣存在ICI促進(jìn)了副腫瘤綜合征癥狀出現(xiàn)的可能。ICI-AIE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、局灶性神經(jīng)功能缺損、精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、記憶障礙、共濟(jì)失調(diào)和運(yùn)動(dòng)障礙等。約50%患者頭顱核磁檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，以雙側(cè)顳部病灶最常見(jiàn)，其次為白質(zhì)和（或）灰質(zhì)多灶性炎性病變、軟腦膜強(qiáng)化、基底節(jié)病變和硬腦膜強(qiáng)化。CSF幾乎普遍異常，表現(xiàn)為蛋白水平升高，以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞增多[9-10]。研究認(rèn)為ICI-AIE的臨床表現(xiàn)及MRI缺乏特異性，但CSF炎性改變的強(qiáng)度可能有助于診斷。本例患者以近期記憶力減退、癲癇為首發(fā)癥狀，頭顱核磁平掃及強(qiáng)化未見(jiàn)異常，腦脊液蛋白輕度升高，但患者同時(shí)存在腦膜轉(zhuǎn)移，是否為ICI-AIE引起的腦脊液改變?nèi)杂写倘?。既往文獻(xiàn)報(bào)告ICI-AIE癥狀發(fā)生前ICI治療的平均周期為3.5個(gè)周期，而PNS的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)時(shí)間通常早于原發(fā)腫瘤確診。本例患者首次出現(xiàn)癥狀為Durvalumab治療第3個(gè)周期后，與文獻(xiàn)中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)自身免疫性腦炎出現(xiàn)的時(shí)間一致。因此筆者認(rèn)為本例患者的診斷更支持ICI相關(guān)自身免疫性腦炎。

值得注意的是，本例患者腦脊液細(xì)胞學(xué)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞提示腦膜轉(zhuǎn)移，腦膜癌病的臨床表現(xiàn)雖然復(fù)雜，但以頭痛、高顱壓、腦膜刺激征更常見(jiàn)[11]。首先，本例患者經(jīng)治療后肺部腫瘤縮小，且臨床評(píng)效為部分緩解，顯示Durvalumab治療有效。其次，近記憶力下降、癲癇為抗GABABR腦炎和抗NMDAR抗體腦炎的常見(jiàn)癥狀。更支持首發(fā)癥狀為ICI-AIE所致。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)約有30%的ICI-AIE患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移[9]。該患者同樣存在腦膜轉(zhuǎn)移，并且在疾病進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)顱壓的升高，提示患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可能同時(shí)歸因于自身免疫性腦炎和腦膜癌病。