全黎莉，宋海斌，宋麗良

[武漢市第一醫(yī)院（武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院）腫瘤科，湖北 武漢430022]

腦膠質(zhì)瘤是一類顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病率和致死率均較高，嚴(yán)重危及患者的生命安全[1-2]。目前臨床針對(duì)原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤仍以外科手術(shù)切除作為首選方案，短期內(nèi)可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖。但是，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)90%左右，且其中80%均發(fā)生在原發(fā)病灶周圍20 mm 范圍內(nèi)。此外，由于多數(shù)腦膠質(zhì)瘤均為低分化的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，侵襲能力較強(qiáng)，且相關(guān)研究報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者的無干預(yù)中位生存率僅為6 個(gè)月左右，預(yù)后極差[3-4]。目前國內(nèi)尚無針對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療方案。胡峻龍[5]報(bào)道，加拿大治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)行性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的建議推薦替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）應(yīng)用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療，其活化產(chǎn)物可順利穿過血腦屏障直接作用于腫瘤病灶，療效確切。陳勁松等[6]研究發(fā)現(xiàn)，TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療雖可延長患者中位生存期至11.0～15.3 個(gè)月，但尚無法達(dá)到臨床預(yù)期。且徐鵬翔等[7]的病理研究證實(shí)，腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞基因變異機(jī)制復(fù)雜，部分患者對(duì)TMZ 可產(chǎn)生細(xì)胞耐藥，不利于改善患者預(yù)后。貝伐珠單抗和阿帕替尼均為廣譜抗腫瘤藥，在聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療中均具有一定的臨床療效[8-9]。目前國內(nèi)針對(duì)貝伐株單抗與阿帕替尼分別聯(lián)合TMZ 一線治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的對(duì)比研究較少，其能否有效延長患者生存期尚待證實(shí)，基于此，本研究對(duì)107 例復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者予以兩種治療方案，并進(jìn)行對(duì)比分析，為后續(xù)臨床實(shí)踐提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月—2020 年3 月武漢市第一醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者107 例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為貝伐株單抗組和阿帕替尼組。貝伐珠單抗組（53 例）：年齡54～73 歲，平均（63.15±4.06）歲；女性28 例，男性25 例；單發(fā)病灶29 例，多發(fā)病灶24 例；病理分期Ⅲ期27 例，Ⅳ期26 例。阿帕替尼組（54 例）：年齡52～74 歲，平均（62.49±4.15）歲；女性26 例，男性28 例；單發(fā)病灶28例，多發(fā)病灶26例；病理分期Ⅲ期24例，Ⅳ期30 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版）》[10]的復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查證實(shí)；②年齡>18 歲；③預(yù)計(jì)生存期>3 個(gè)月；④卡式（karnofsky performance status,KPS）功能狀態(tài)評(píng)分>60 分；⑤均為復(fù)發(fā)后首次接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②肝腎衰竭；③腸穿孔、膽囊穿孔或內(nèi)出血；④合并腦卒中、癲癇等嚴(yán)重腦部疾?。虎葑陨砻庖吖δ軉适?；⑥全身嚴(yán)重感染；⑦合并急性活動(dòng)性肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ 治療 貝伐珠單抗組予以TMZ（批準(zhǔn)文號(hào)：H20183510，規(guī)格：0.1 g/瓶，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）100 mg/m2靜脈給藥，1 次/d，持續(xù)給藥3 周、停用1 周為1 個(gè)治療周期。同時(shí)在每個(gè)治療周期第1 天、第15 天聯(lián)用貝伐珠單抗（批準(zhǔn)文號(hào)：20170035，規(guī)格：400 mg/瓶，瑞士羅氏制藥公司），10 mg/kg，1 次/d。治療3 個(gè)周期后評(píng)估臨床療效，并維持給藥至無法耐受或病情進(jìn)展。

1.2.2 阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療 阿帕替尼組的TMZ 給藥方案同貝伐珠單抗組，同時(shí)在每個(gè)治療周期內(nèi)口服阿帕替尼（批準(zhǔn)文號(hào)：H20140103，規(guī)格：0.25 g×10 片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）500 mg，1 次/d。治療3 個(gè)周期后評(píng)估臨床療效，并維持給藥至無法耐受或病情進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)估 采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（RECIST 1.1）[11]評(píng)估患者給藥3 個(gè)周期后的臨床療效，包括部分緩解（partial response,PR）、完全緩解（complete response,CR）、疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）及疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），客觀緩解率=（PR+CR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 表達(dá)生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子 于患者治療前及治療3 個(gè)周期后分別采集患者外周空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。EGFR 試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，VEGF 試劑盒購自上海紀(jì)寧生物科技有限公司。

1.3.3 安全性 參考國立癌癥研究所《不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》（CTCAE）[12]評(píng)價(jià)分析藥物不良反應(yīng)。

1.3.4 生存分析 自患者首次給藥后通過病情記錄表或電話隨訪等方式開展1 次/月的定期隨訪，每位患者均持續(xù)隨訪2 年，末次隨訪截止時(shí)間為2022 年3 月31 日，繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較兩組患者的總生存期（OS）及2 年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以等級(jí)表示，比較用秩和檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組治療后客觀緩解率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.866，P=0.005），阿帕替尼組高于貝伐珠單抗組。兩組治療后疾病控制率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.507，P=0.061）。見表1。

表1 兩組治療效果比較 例（%）

2.2 兩組血清VEGF、EGFR水平比較

兩組治療前后血清VEGF、EGFR 差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），貝伐珠單抗組高于阿帕替尼組。見表2。

表2 兩組治療前后血清VEGF、EGFR差值比較（ng/L，）

表2 兩組治療前后血清VEGF、EGFR差值比較（ng/L，）

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療后蛋白尿和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組治療后血小板降低率和高血壓發(fā)生率比較，經(jīng)Z檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），貝伐珠單抗組血小板降低率高于阿帕替尼組。貝伐珠單抗組高血壓發(fā)生率低于阿帕替尼組（P<0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

續(xù)表3

2.4 兩組生存率比較

截至隨訪時(shí)間，貝伐珠單抗組失訪2 例，阿帕替尼組失訪2 例，總隨訪率94.03%。貝伐珠單抗組OS為13.5 個(gè)月，2 年生存率22.64%；阿帕替尼組OS 為17 個(gè)月，2 年生存率44.44%。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經(jīng)Log rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.695，P=0.001），阿帕替尼組生存率高于貝伐珠單抗組。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線圖

3 討論

復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤是臨床腦腫瘤較為常見的一類惡性病變，侵襲性強(qiáng)、病死率高且致病機(jī)制不明，患者預(yù)后不佳，成為困擾臨床醫(yī)生的重點(diǎn)難題[13-14]。目前病理研究認(rèn)為，腦膠質(zhì)瘤病變多與基因突變、電離輻射、炎癥感染等多種因素有關(guān)，但仍處于探索階段[15]。憑現(xiàn)階段醫(yī)療技術(shù)水平尚無法實(shí)現(xiàn)治愈復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，因此有效延長患者OS 成為改善患者預(yù)后的積極治療方向。TMZ 是一類烷化劑類化療藥，在機(jī)體正常生理酸堿度水平下可迅速轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性產(chǎn)物5-（13-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC），作用于DNA 復(fù)制階段，阻斷DNA 復(fù)制，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，且血腦屏障透過率較高，常用于治療顱內(nèi)腫瘤[16]。近些年研究報(bào)道[7，17]，隨著化療周期的延長，復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ 的抵抗作用逐漸增強(qiáng)，疾病控制率仍有待提高。因此，尋求有效的聯(lián)合治療藥物，進(jìn)一步完善復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的臨床治療方案，成為近幾年臨床亟需突破的重點(diǎn)。

《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018 年版）》[10]指出，在高級(jí)別復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療中強(qiáng)烈建議試用各類有效抗腫瘤治療方案，均以有效延長患者OS 為首要治療目標(biāo)。目前，中西方研究認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤本質(zhì)上屬于血管瘤，而VEGF 結(jié)合VEGF 受體（VEGFR）途徑在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖中具有推動(dòng)作用，因此，聯(lián)合免疫靶向治療阻斷腫瘤新生血管途徑對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移具有不可替代的作用[18]。貝伐珠單抗是一類重組免疫球蛋白G1 單克隆抗體，可與VEGFR2 競爭性結(jié)合VEGF-A，阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低腫瘤新生血管細(xì)胞增殖活性，發(fā)揮抗腫瘤作用[19]。而阿帕替尼同樣作為抗血管生成劑，在修剪和正?；[瘤新生血管中作用較強(qiáng)，通過高度選擇性競爭VEGFR2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成進(jìn)而抑制腫瘤組織新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的，且可增強(qiáng)TMZ 在復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤治療中的作用[20]。本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組治療后客觀緩解率高于貝伐珠單抗組，且2 年生存率高于貝伐珠單抗組，血清VEGF、EGFR 水平提高幅度均高于貝伐珠單抗組，表明阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，相對(duì)貝伐珠單抗和TMZ 聯(lián)合治療方案，更有助于提升疾病緩解率，降低VEGF、EGFR 水平，延長生存期。劉增進(jìn)等[21]研究后同樣得出阿帕替尼聯(lián)合TMZ 可延長復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤無進(jìn)展生存期。研究分析可能與阿帕替尼對(duì)促腫瘤新生血管生成因子的抑制作用及增加TMZ 作用有關(guān)，但具體機(jī)制仍需后續(xù)病理研究進(jìn)一步證實(shí)[22-23]。

安全性方面，抗腫瘤藥物所致的藥理毒性可直接影響患者治療過程中的耐受性，進(jìn)而影響臨床療效，因此在觀察抗腫瘤藥物臨床療效的同時(shí)應(yīng)提高藥物毒性檢測(cè)，完善整體治療方案，改善預(yù)后[24-25]。本研究中貝伐珠單抗組血小板降低率高于阿帕替尼組，高血壓發(fā)生率低于阿帕替尼組，表明阿帕替尼聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療中雖提高了臨床療效，降低了血小板降低的風(fēng)險(xiǎn)，但高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。因此臨床在應(yīng)用貝伐珠單抗或阿帕替尼時(shí)應(yīng)完善血小板和高血壓給藥前預(yù)防、給藥期間監(jiān)測(cè)、給藥后復(fù)查的治療方案。筆者認(rèn)為相對(duì)于血小板等血液學(xué)指標(biāo)，血壓可控性更高，臨床可優(yōu)先嘗試阿帕替尼聯(lián)合TMZ 治療方案。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TMZ 應(yīng)用于復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤治療中，相對(duì)于貝伐珠單抗聯(lián)合TMZ 治療方案，更有助于提高臨床療效，延長患者OS，但存在血壓升高風(fēng)險(xiǎn)。