史瑞，溫靜，吳雯，宋艷萍

西安市中心醫(yī)院(西安市血液病研究所)血液內(nèi)科，陜西 西安 710004

急性白血病屬于一種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，是血液科常見(jiàn)的疾病[1-2]?；颊甙l(fā)病后骨髓中異常的原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞等可發(fā)生大量增殖，并在骨髓中蓄積，對(duì)正常的造血功能產(chǎn)生抑制，且會(huì)對(duì)較多器官造成侵襲，具有起病急、進(jìn)展快、死亡率高等特點(diǎn)。隨著近年來(lái)醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步、靶向治療藥物的研發(fā)，急性白血病患者的生存率也得到了逐漸提高。化療是急性白血病患者常用的治療手段，有助于改善患者預(yù)后。但化療藥物在使用期間會(huì)對(duì)患者的白細(xì)胞造成破壞，致使機(jī)體大量釋放促凝物質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體凝血纖溶功能出現(xiàn)異常[3-4]。加上急性白血病患者自身的造血功能存在異常，若機(jī)體凝血纖溶功能發(fā)生障礙，則極易增加出血、血栓形成等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響疾病預(yù)后[5]。本研究主要分析急性白血病患者化療前后血清血管性血友病因子(vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)水平的變化及其與預(yù)后的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2021年6月西安市中心醫(yī)院收治的80例急性白血病患者作為觀察組，其中急性髓系白血病患者62例、急性淋巴細(xì)胞白血病患者18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)由血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)等檢查確診[6-7]；(2)初次接受治療；(3)年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其余血液系統(tǒng)疾??；(2)合并自身免疫系統(tǒng)疾??；(3)合并其余惡性腫瘤；(4)合并其余對(duì)軀體功能、生命安全有影響的重大疾??；(5)近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素、免疫抑制劑或?qū)ρ汗δ苡杏绊懙乃幬铮?6)合并感染；(7)妊娠期哺乳期；(8)合并精神、認(rèn)知功能異常。選擇同期于我院接受體檢的80例健康人群作為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受檢者均簽署研究知情同意書。兩組受檢者的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，n(%)]

表1 兩組受檢者的一般資料比較[±s，n(%)]

組別觀察組對(duì)照組χ2/t值P值例數(shù)80 80男43(53.75)41(51.25)女37(46.25)39(48.75)0.100 0.752年齡(歲)47.85±9.38 49.26±11.83 0.835 0.405體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)21.72±2.69 22.38±2.42 1.631 0.105性別

1.2 血清標(biāo)本采集及檢測(cè)方法抽取觀察組患者(納入研究后次日清晨以及化療1個(gè)周期后)、對(duì)照組健康人群(納入研究后次日清晨)的空腹靜脈血5 mL，加入枸緣酸鈉抗凝，置于3 000 r/min的條件下，離心處理10 min，分離血清標(biāo)本儲(chǔ)存于-80℃的冷凍箱中準(zhǔn)備檢測(cè)。血清vWF的測(cè)定采用雙抗體夾心法，TM的測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，F(xiàn)DP的測(cè)定采用免疫比濁法，試劑盒均購(gòu)于基蛋生物科技股份有限公司。

1.3 化療方法急性髓系白血病患者采用長(zhǎng)春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶，P是潑尼松(VDLP)化療方案，即第1天、第8天、第15天使用靜脈滴注長(zhǎng)春新堿(規(guī)格1 mg，廠家：廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065857)，劑量1.4 mg/m2；第1～3天、第15～17天靜脈滴注去甲氧柔紅霉素(規(guī)格10 mg，廠家：海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050145)，劑量30～40 mg/m2；第11天、第14天、第17天、第20天靜脈滴注左旋門冬酰胺(規(guī)格10 000 U，廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社富士工廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100138)，劑量6 000～10 000 U；第1～14天口服潑尼松(規(guī)格5 mg，廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)，劑量1 mg/kg(逐漸減量停藥)。急性淋巴細(xì)胞白血病患者采用“標(biāo)準(zhǔn)7+3”方案化療，第1～7天，靜脈滴注阿糖胞苷(規(guī)格5 mL：0.1 g，廠家：美國(guó)輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20160230)，劑量100～150 mg/d；第1～3天，靜脈滴注去甲氧柔紅霉素，劑量10～20 mg/d。所有患者一個(gè)化療周期為28 d，均化療一個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)方法化療一個(gè)周期后評(píng)價(jià)患者療效。完全緩解評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]：白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所導(dǎo)致的臨床癥狀、體征得到完全消失，血常規(guī)顯示男性患者血紅蛋白(Hb)＞100 g/L，女性患者Hb＞90 g/L，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜4.0×109/L，外周血紅細(xì)胞分類顯示正常，骨髓象中顯示，幼稚細(xì)胞+骨髓原始細(xì)胞≤5%，或者淋巴細(xì)胞+幼淋巴細(xì)胞≤5%，且巨核細(xì)胞、紅細(xì)胞均顯示正常。不符合以上標(biāo)準(zhǔn)則判定為非完全緩解。

1.5 觀察指標(biāo)(1)比較觀察組患者化療前和對(duì)照組健康人群的血清vWF、TM、FDP水平；(2)比較觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平；(3)比較觀察組不同療效患者血清vWF、TM、FDP水平；(4)分析血清vWF、TM、FDP水平與預(yù)后的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組計(jì)量資料比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析血清vWF、TM、FDP水平與預(yù)后的相關(guān)性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組患者化療前和對(duì)照組的血清vWF、TM、FDP水平比較觀察組中急性髓系白血病患者化療前的血清vWF、TM、FDP水平明顯高于急性淋巴細(xì)胞白血病患者和對(duì)照組，急性淋巴細(xì)胞白血病患者血清vWF、TM、FDP水明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 觀察組患者化療前和對(duì)照組的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表2 觀察組患者化療前和對(duì)照組的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

注：與急性髓系白血病比較，aP＜0.05；與急性淋巴細(xì)胞白血病比較，bP＜0.05。

組別觀察組對(duì)照組F值P值分類急性髓系白血病急性淋巴細(xì)胞白血病例數(shù)62 18 80 vWF(μg/L)112.18±15.92a 80.23±12.57a 28.45±3.28ab 1 027.243 0.001 TM(TU/mL)29.82±2.98 17.03±2.35a 8.32±1.56ab 1 531.757 0.001 FDP(μg/mL)6.58±1.37 3.84±0.68a 1.75±0.34ab 486.505 0.001

2.2 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較化療一個(gè)周期后，觀察組患者的血清vWF、TM、FDP水平明顯低于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表3 觀察組患者化療前后的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

時(shí)間化療前化療1個(gè)周期后t值P值例數(shù)80 80 vWF(μg/L)92.18±16.07 41.23±3.29 27.782 0.001 TM(TU/mL)25.71±2.97 13.03±1.48 34.178 0.001 FDP(μg/mL)5.49±1.25 3.02±0.56 16.129 0.001

2.3 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較觀察組患者化療后完全緩解25例，非完全緩解55例，完全緩解患者的血清vWF、TM、FDP水平明顯低于非完全緩解患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

表4 不同療效患者的血清vWF、TM、FDP水平比較(±s)

療效完全緩解非完全緩解t值P值例數(shù)25 55 vWF(μg/L)34.23±3.74 48.17±4.03 22.678 0.001 TM(TU/mL)10.23±1.67 16.41±1.50 24.624 0.001 FDP(μg/mL)2.45±0.29 3.78±0.67 16.294 0.001

2.4 血清vWF、TM、FDP水平與預(yù)后的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清vWF、TM、FDP水平和預(yù)后均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.852、-0.863、-0.802，P＜0.05)。

3 討論

急性白血病是一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要由于造血干細(xì)胞分化障礙、增殖失控等導(dǎo)致，可影響到機(jī)體正常的造血功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)貧血、出血、感染等癥狀。按照疾病類型急性白血病可分為急性髓系白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病，前者多見(jiàn)于成年人，后者多見(jiàn)于兒童[9-10]。相關(guān)研究顯示，急性白血病患者通常合并凝血功能障礙，可造成出血、血栓形成等，嚴(yán)重者危急生命，其主要的病理生理學(xué)十分復(fù)雜，不僅是白血病的疾病因素，也包括化療藥物、感染等，以上均能導(dǎo)致患者凝血功能紊亂，誘發(fā)致命的出血及血栓事件[11]。

vWF是一種多聚體糖蛋白，主要由巨核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放。靜止?fàn)顟B(tài)下主要存在于韋伯小體之中，當(dāng)機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞損傷或者受到凝血物質(zhì)刺激時(shí)，其可大量釋放并進(jìn)入血液循環(huán)中，發(fā)揮促進(jìn)血小板黏附、聚集等作用，誘導(dǎo)血栓形成[12]。TM是種具有抗凝效果的糖蛋白，其能和凝血酶原相互結(jié)合形成復(fù)合物繼而產(chǎn)生抗凝作用，目前臨床上將TM應(yīng)用于較多疾病的血栓前狀態(tài)的評(píng)估[13]。FDP是機(jī)體纖溶過(guò)程中的重要產(chǎn)物，當(dāng)機(jī)體纖溶亢進(jìn)時(shí)，F(xiàn)DP可在纖溶酶的作用下，被纖維蛋白或者纖維蛋白原分解而成，對(duì)其的檢測(cè)可了解機(jī)體的纖維蛋白溶解功能，也是多種血栓疾病的重要參考指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明顯高于健康人群，且在急性髓系白血病患者中各指標(biāo)的表達(dá)均高于急性淋巴細(xì)胞白血病的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，以上結(jié)果顯示出急性白血病患者中存在著明顯的凝血纖溶功能障礙。經(jīng)分析，急性白血病患者發(fā)病主要是由造血干細(xì)胞出現(xiàn)分化障礙、增殖失控等因素所致，異常增殖的白細(xì)胞可對(duì)骨髓、組織等造成浸潤(rùn)，對(duì)機(jī)體正常的造血功能產(chǎn)生影響，從而影響到凝血纖溶功能。白細(xì)胞在血管內(nèi)堆積后，可不斷對(duì)血管壁產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加凝血物質(zhì)大量釋放，造成血小板聚集、黏附等，從而影響機(jī)體凝血纖溶功能。在各因素的共同作用下，導(dǎo)致了血清vWF、TM、FDP水平升高。隨著血清vWF、TM、FDP水平的升高，可共同加重患者的凝血纖溶功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷，此過(guò)程可形成一個(gè)惡性循環(huán)，影響到白血病患者的病情。

本研究結(jié)果顯示，急性白血病患者在化療1個(gè)周期后，血清vWF、TM、FDP水平較化療前均降低，主要原因是由于患者病情改善后，機(jī)體的凝血功能得以修復(fù)，因此血清vWF、TM、FDP水平也隨之降低。同時(shí)本研究結(jié)果也顯示，治療后病情完全緩解的患者中血清vWF、TM、FDP均低于非完全緩解的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，顯示出病情恢復(fù)得越好，血清vWF、TM、FDP水平的降低程度也會(huì)更明顯。李海波等[15]研究還顯示，血清vWF和急性白血病感染之間有著密切關(guān)系，隨著感染程度的加重，凝血功能的逐漸激活，血清vWF的表達(dá)也明顯升高。也有研究顯示，常規(guī)的凝血指標(biāo)對(duì)急性白血病患者的血栓前狀態(tài)檢測(cè)不靈敏，而通過(guò)測(cè)定TM更有助于評(píng)估患者的不良預(yù)后[16]。侯蕊等[17]試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，急性白血病患者血清FDP水平高于對(duì)照組，且在急性髓系白血病患者中表達(dá)更高，對(duì)其的檢測(cè)可評(píng)估患者病情，和本研究有一定相似性。

經(jīng)相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清vWF、TM、FDP水平均和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，也進(jìn)一步顯示其在評(píng)價(jià)患者預(yù)后中有重要的價(jià)值，血清vWF、TM、FDP水平越低，則表示患者療效越好。因此，在急性白血病患者化療期間可動(dòng)態(tài)性測(cè)定血清vWF、TM、FDP水平的變化，了解患者機(jī)體凝血纖溶狀況，若有異常則進(jìn)行極早干預(yù)。然而本研究也有不足，例如未分析血清vWF、TM、FDP水平和血常規(guī)、凝血指標(biāo)、感染以及和患者遠(yuǎn)期生存情況的關(guān)系等，且總體樣本量來(lái)源單一，今后也有待開(kāi)展更高質(zhì)量的試驗(yàn)來(lái)持續(xù)探討。

綜上所述，急性白血病患者血清vWF、TM、FDP水平明顯升高，化療后各指標(biāo)水平降低，與預(yù)后具有明顯相關(guān)性，臨床上應(yīng)予以重視。