陳梅，張昱，李冬梅，張文靜，3

1.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500；2.云南省第一人民醫(yī)院昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650032；3.云南省第一人民醫(yī)院昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，云南 昆明 650032

肺癌和宮頸癌是女性常見惡性腫瘤，同時(shí)患有上述兩者腫瘤的患者比較少見。肺癌和宮頸癌常見轉(zhuǎn)移部位是局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨、肺、肝和腦，胃腸道轉(zhuǎn)移罕見?，F(xiàn)報(bào)道一例宮頸癌和肺癌雙原發(fā)腫瘤并胃轉(zhuǎn)移患者的診治過程，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)該病例進(jìn)行回顧性分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)肺癌胃轉(zhuǎn)移和肺癌宮頸癌雙原發(fā)腫瘤的認(rèn)識(shí)和警覺性。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，44歲，因“不規(guī)則陰道流血1個(gè)月余”于2019年9月2日就診于云南省第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科。現(xiàn)病史：陰道流血量約5 mL/d，余無特殊不適。既往體健，無吸煙、飲酒史，無腫瘤家族史及遺傳史。查體：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，心肺未見異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，未捫及包塊，肝脾未觸及，雙下肢無浮腫。2019年9月3日盆腔CT：子宮頸前后壁明顯增厚強(qiáng)化，密度不均，最大層面約1.1 cm×2.5 cm，考慮為宮頸癌可能。雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)明顯、增大，左側(cè)為甚；腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)明顯；盆壁散在淋巴結(jié)明顯，多考慮為轉(zhuǎn)移可能性大。頭胸及腹部CT未見明顯異常。宮頸取材活檢病理示：鱗狀細(xì)胞癌。2019年9月4日開始予白蛋白紫杉醇單周化療同步放療(GTV 55 Gy/25Fx，2.2 Gy/Fx；PTV 50 Gy/25Fx，2 Gy/Fx)。后至外院行后裝治療(具體不詳)。2019年11月13日、12月5日分別行兩個(gè)周期TP方案鞏固化療(紫杉醇210 mg，奈達(dá)鉑120 mg)，出現(xiàn)2度骨髓抑制和1級(jí)消化道反應(yīng)。

2020年12月患者開始出現(xiàn)胸悶、氣促并進(jìn)行性加重，胸部CT提示：左肺門結(jié)構(gòu)不清，左下肺門周圍見軟組織影，伴左肺上、下葉見滲出、實(shí)變病灶，考慮阻塞性肺炎?？v隔、兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移；左側(cè)胸膜腔積液。子宮頸擴(kuò)張，邊緣毛糙，增強(qiáng)掃描不均勻強(qiáng)化，盆底筋膜增厚、毛糙，見少許滲出；雙側(cè)腹股溝、雙側(cè)盆壁、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)明顯。2020年12月21日氣管鏡示(圖1A～1F)：左肺下葉支氣管不規(guī)則腫物突起，管腔狹窄；隆突處可見結(jié)節(jié)狀突起。取材活檢示(圖1G～1J)：(左下葉支氣管)惡性細(xì)胞，免疫組化支持非角化型鱗狀細(xì)胞癌；P40(+)，P63(+)，細(xì)胞角蛋白7(cytokeratin 7，CK7)(+)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1，TTF-1)(-)，天冬氨酸蛋白酶A(aspartic acid protease A，NapsinA)(-)，抗原Ki-67(antigen Ki-67，ki-67)：+，約60%。結(jié)合病史及CT影像學(xué)特點(diǎn)，臨床考慮為肺及宮頸雙原發(fā)癌。2021年1月11日、2月22日分別予2個(gè)周期TP方案化療(紫杉醇230 mg，奈達(dá)鉑130 mg)，并行胸部病灶及淋巴引流區(qū)放療30次(CTV 60 Gy/30Fx，2 Gy/Fx；PGTV 60 Gy/30Fx，2 Gy/Fx)。后未規(guī)律返院。

圖1 纖維支氣管鏡檢查及活組織免疫組化

2021年5月患者無明顯誘因出現(xiàn)聲嘶，伴吞咽困難、嘔吐，遂再次入院。完善胃鏡檢查示：胃體多發(fā)黏膜下隆起性病變，考慮轉(zhuǎn)移可能(圖2A～2D)，取材活檢示(圖2E～2H)：(胃體中段大彎側(cè))咬檢組織，免疫組化結(jié)果結(jié)合臨床病史支持為轉(zhuǎn)移性非角化型鱗狀細(xì)胞癌；廣譜細(xì)胞角蛋白(pan cytokeratin，PCK)(+)，CK5/6(+)，P40(+)，P63(+)，低分子細(xì)胞角蛋白(low cytokeratin，LCK)(-)，癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)(-)，人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)(-)。5月19日復(fù)查CT提示：右肺及左肺上葉轉(zhuǎn)移可能，左肺上葉、右肺下葉背段為新發(fā)病灶，頸部、縱隔、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較前增大，左腎上腺軟組織影，右腎上腺結(jié)合部低密度影，轉(zhuǎn)移可能，左腎前間隙結(jié)節(jié)狀軟組織密度影，直徑2 cm，較前為新發(fā)病灶，考慮轉(zhuǎn)移。肝門區(qū)、胃脾韌帶、系膜間、腹膜后、盆腔、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)顯示，部分增大，轉(zhuǎn)移可能。子宮頸囊狀影，復(fù)發(fā)可能。部分胸腰椎椎體、附件、右側(cè)部分肋骨、左側(cè)肩胛骨崗、左側(cè)髂骨、右側(cè)頂骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，考慮骨轉(zhuǎn)移，較前為新發(fā)。結(jié)合臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果(圖3)，患者考慮為惡性腫瘤廣泛進(jìn)展，子宮病灶療效評(píng)價(jià)：疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，肺部病灶部分疾病緩解(partial response，PR)、部分疾病進(jìn)展(progression disease，PD)，多處淋巴結(jié)和左腎上腺病灶PD、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶PD，總體療效評(píng)價(jià)PD。詳細(xì)溝通病情，建議行后線姑息化療，患者及家屬放棄繼續(xù)診治后自動(dòng)出院。

圖2 胃鏡檢查及活組織免疫組化

圖3 動(dòng)態(tài)復(fù)查CT結(jié)果

2 討論

臨床上，惡性腫瘤侵犯胃的病例較為多見，但發(fā)生胃轉(zhuǎn)移者相對(duì)少見。歐洲數(shù)據(jù)顯示，胃轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶以黑色素瘤、乳腺癌、肺癌居多，美國(guó)以肺癌、腸癌居多，日本以肺癌、乳腺癌、食管癌居多[1]。臨床上胃轉(zhuǎn)移癌診斷困難，原因主要在于：其一，胃腸道轉(zhuǎn)移患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，難以與消化系統(tǒng)良性疾病相鑒別，尤其開始化療后，臨床醫(yī)生多考慮為化療所致的消化道反應(yīng)而忽略；其二，PET-CT、增強(qiáng)CT對(duì)空腔臟器的診斷陽性率不高[2]。本案例為子宮和肺雙原發(fā)惡性腫瘤患者，經(jīng)治后腫瘤廣泛進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)胃多發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)合既往關(guān)于胃轉(zhuǎn)移癌的文獻(xiàn)報(bào)道及該患者發(fā)病順序及診治史，因此本例患者考慮為肺癌致胃轉(zhuǎn)移。

肺癌胃腸道轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.19%～5.1%[3]；尸檢數(shù)據(jù)可增高至4.7%～14.0%[4]。文獻(xiàn)對(duì)發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤組織病理學(xué)類型報(bào)道不一，有研究認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌是發(fā)生胃轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移亞型[5]，但也有報(bào)道認(rèn)為原發(fā)性肺腺癌更為常見，其次是鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌和多形性癌[6]。肺癌胃腸轉(zhuǎn)移的機(jī)制有三：除了常見的淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移以外，通過吞咽富含癌細(xì)胞的痰液導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移可能是其第三種途徑，且這種現(xiàn)象在吸煙者受到胃黏膜損傷的情況下更容易發(fā)生[7]。免疫組化是目前區(qū)分原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性胃癌的最可靠方法。常用的肺腺癌標(biāo)志物為TTF-1、CK7、Napsin A，而p63、CK5/6、CK34βE12/CK903多在肺鱗癌中呈陽性表達(dá)[8]。本例患者胃活檢組織免疫組化為p63、CK5/6、PCK、P40陽性，支持鱗癌來源，結(jié)合臨床病史，考慮為肺癌胃轉(zhuǎn)移。

肺癌胃轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，初始診斷后的平均生存時(shí)間約3個(gè)月[9]，與晚期肺癌治療原則一致，全身化療、靶向治療和免疫治療是肺癌胃轉(zhuǎn)移患者目前最重要、最常見的方法。對(duì)于肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽性患者，靶向治療為最佳治療手段；驅(qū)動(dòng)基因陰性患者可行全身化療聯(lián)合/或免疫治療(根據(jù)PD-L1表達(dá)水平?jīng)Q定)。然而，有報(bào)道指出少數(shù)患者化療后出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致胃出血或穿孔[10]。因此，治療方案的選擇需根據(jù)患者個(gè)體化情況制定，全面評(píng)估和衡量利弊，并與患者和家屬充分溝通。對(duì)于胃出血或穿孔高危人群來說，姑息性手術(shù)后再行化療可能會(huì)獲得更有利的結(jié)果[11]。AOKAGE等[12]曾報(bào)道，兩例接受胃次全切除術(shù)的肺多形性癌胃轉(zhuǎn)移患者未接受任何輔助治療，但生存時(shí)間已超過4年。NEMOTO等[3]曾報(bào)道一例肺癌胃轉(zhuǎn)移術(shù)后接受免疫治療的患者獲得了1年的生存期。但由于病例數(shù)較少，積極手術(shù)對(duì)患者的長(zhǎng)期獲益仍需進(jìn)一步探索。

本文病例除了為胃轉(zhuǎn)移癌少見以外，同時(shí)還是宮頸癌和肺癌雙原發(fā)腫瘤患者，該情況臨床亦為少見。該患者宮頸癌和肺癌病理類型均為鱗癌，免疫組化標(biāo)記物類似，但結(jié)合異時(shí)性發(fā)病(確診宮頸癌后16個(gè)月出現(xiàn)肺部腫瘤)和CT影像學(xué)特點(diǎn)，考慮為宮頸癌和肺癌雙原發(fā)腫瘤。鑒于紫杉醇類聯(lián)合鉑類藥物化療為子宮和肺鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，給予該患者TP方案聯(lián)合放療，但治療結(jié)束后3個(gè)月即出現(xiàn)了胃轉(zhuǎn)移，并出現(xiàn)骨及全身多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者及家屬拒絕治療而出院。

綜上所述，肺癌胃轉(zhuǎn)移是一種少見的轉(zhuǎn)移性癌；宮頸癌和肺癌雙原發(fā)也較為罕見，其診斷主要依賴于胃鏡活檢病理組織學(xué)檢查、原發(fā)腫瘤病史，以及雙原發(fā)腫瘤發(fā)病間隔時(shí)間、影像學(xué)特點(diǎn)等。對(duì)于有胃腸道癥狀的惡性腫瘤患者，需警惕原發(fā)性和繼發(fā)性胃腸癌的可能性，以提供精準(zhǔn)的臨床診斷和治療。