黃玉普，吳大章，王森

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031；3.太極集團(tuán)重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 401366）

黃芩為臨床常見(jiàn)清熱燥濕中草藥，可用于治療上呼吸道感染、肺病、癰腫瘡癤等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩的主要活性成分黃芩苷、黃芩素等具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)人體免疫等作用［1］。黃芩常與多種藥物配伍［2］，形成固定搭配用于治療疾病。目前，黃芩主要活性成分的生物活性及其藥對(duì)的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制、藥理作用等為研究熱點(diǎn)，新的研究結(jié)果陸續(xù)被報(bào)道。在此，采用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中2016 年1 月至2021 年9 月有關(guān)黃芩藥理作用及其藥對(duì)研究的文獻(xiàn)，并進(jìn)行歸納與總結(jié)，為黃芩及其藥對(duì)的配伍、臨床應(yīng)用及復(fù)方制劑的研發(fā)提供參考。

1 藥理作用

1.1 保護(hù)腎臟作用

慢性腎功能衰竭是多種原因?qū)е碌哪I實(shí)質(zhì)損害，因炎性因子的異常表達(dá)，使患者處于微炎癥狀態(tài)。黃芩可有效降低慢性腎功能衰竭模型大鼠血清C反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素6（IL-6）的水平，延緩腎功能衰竭進(jìn)展［3］。黃芩苷聯(lián)合丙泊酚可降低大鼠因腎缺血再灌注導(dǎo)致的尿素氮、血清肌酐水平，減少血清中丙二醛含量，從而降低腎組織壞死率，緩解腎組織損害［4］，起到保護(hù)腎臟的作用。

1.2 抗氧化作用

人與外界物質(zhì)接觸后，自由基會(huì)在體內(nèi)形成，使細(xì)胞和組織分解，干擾機(jī)體代謝功能，從而引發(fā)疾病?？寡趸饔檬强刂谱杂苫目寡趸磻?yīng)過(guò)程。黃芩可減弱心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低血清中多種酶和丙二醛的水平，升高心肌中多種酶和蛋白的活性和相對(duì)表達(dá)量［5］。陳景等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能上調(diào)腦低灌注模型大鼠海馬CA1區(qū)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH-Px）的表達(dá)，降低丙二醛濃度，上調(diào)磷酸化核因子E2相關(guān)因子2（p-Nrf2）及血紅素氧合酶1（HO-1）的蛋白表達(dá)，從而顯著改善慢性腦低灌注模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷及長(zhǎng)時(shí)程抑制，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮抗氧化作用。

1.3 抗炎作用

炎性介質(zhì)是參與并引發(fā)炎性反應(yīng)的生物因子。在黃芩治療急性牙周炎的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，有6個(gè)具有拓?fù)渲匾缘闹委煱悬c(diǎn)及4 條核心作用通路參與了炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用［7］。而在抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型大鼠炎性反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可縮短骨小梁間距，升高堿性磷酸酶和骨鈣素的含量，改善軟骨破壞及滑膜增生［8］。在減少急性肺損傷的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可抑制高細(xì)胞遷移速度族盒蛋白質(zhì)1（HMGB1）的表達(dá)，從而減少U937 巨噬細(xì)胞的M1 型極化，進(jìn)而減輕急性肺損傷［9］。提示黃芩可抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，參與炎性因子的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗炎作用。

1.4 抗結(jié)腸癌作用

黃芩苷以不同方式作用于結(jié)腸部位起到抗結(jié)腸癌作用，如直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制炎性因子表達(dá)、阻止細(xì)菌生長(zhǎng)及遷移等。人結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞凋亡的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞凋亡與黃芩苷的濃度有關(guān)，濃度越高，凋亡率越高［10］。

1.5 調(diào)節(jié)免疫

疾病狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)受到威脅，影響機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡。黃芩的調(diào)節(jié)免疫作用顯著［11］，能通過(guò)升高B淋巴細(xì)胞瘤-2 基因和蛋白酶激活受體2 蛋白的表達(dá)水平，降低Bax蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而提高心肌梗死模型大鼠的心功能和對(duì)心臟組織的免疫作用，降低心肌細(xì)胞壞死率。

2 藥對(duì)

2.1 黃芩-柴胡

黃芩-柴胡為經(jīng)典方劑配伍藥對(duì)，始見(jiàn)于《傷寒論》，具有解熱抗炎、保肝利膽、抗癲癇等作用，被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?2］。近年來(lái)，黃芩-柴胡配伍研究以防治疾病的作用機(jī)制研究為主，對(duì)其配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)、組方藥物等也進(jìn)行了研究。

1）作用機(jī)制：黃芩-柴胡配伍可用于治療多種疾病，但其作用機(jī)制均以作用于相關(guān)靶點(diǎn)、參與生物學(xué)過(guò)程和調(diào)節(jié)代謝通路來(lái)實(shí)現(xiàn)。如黃芩-柴胡藥對(duì)參與脂多糖反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路，應(yīng)答氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎性因子的產(chǎn)生和釋放，進(jìn)而消除炎癥，產(chǎn)生抗病毒作用，減輕肺損傷，故有防治新型冠狀病毒肺炎的作用［13］。在防治鼻竇炎的研究中，黃芩-柴胡藥對(duì)通過(guò)調(diào)控細(xì)胞代謝信號(hào)通路、氧化應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)通路和刺激反應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)過(guò)程信號(hào)通路等發(fā)揮作用［14］。黃芩-柴胡藥對(duì)還能作用于基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、IL -6 等靶點(diǎn)，調(diào)控細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而干預(yù)足細(xì)胞病變［15］。在抗抑郁作用的研究中，黃芩-柴胡藥對(duì)的作用機(jī)制與RNA 聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)節(jié)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通道、甲狀腺激素信號(hào)傳導(dǎo)通路等因素密切相關(guān)［16］。此外，黃芩-柴胡藥對(duì)還可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)定位的建立、含氧化合物的反應(yīng)及酶結(jié)合等生物過(guò)程，以及通過(guò)促性腺激素釋放激素（GnRH）信號(hào)通路等發(fā)揮治療功能性消化不良的作用［17］。

2）物質(zhì)基礎(chǔ)：藥對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)（功效物質(zhì)）研究是藥對(duì)配伍研究的基礎(chǔ)，對(duì)揭示藥對(duì)的配伍效應(yīng)、作用機(jī)制與中藥新藥創(chuàng)制等具有重要意義。黃芩-柴胡藥對(duì)功效物質(zhì)主要為黃芩苷和柴胡皂苷a。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-柴胡藥對(duì)乙醇洗脫部位中的黃芩苷和柴胡皂苷能抑制肝星狀細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞中層黏蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原細(xì)胞等的釋放，起到保護(hù)肝臟的作用［18］。黃芩-柴胡藥對(duì)中的皂苷、黃酮、揮發(fā)油、脂肪酸等具有防治糖尿病的作用［19］。黃酮類物質(zhì)可與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）產(chǎn)生較高親和力，起到較好的對(duì)接效果，進(jìn)而防治糖尿病。提示黃芩-柴胡藥對(duì)的功效物質(zhì)豐富，對(duì)于不同疾病的防治及發(fā)揮作用的功效物質(zhì)不同。

3）組方藥物：李亞芹［20］對(duì)抗抑郁組方的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-柴胡藥對(duì)常以1∶1配比用于臨床，其他常用配伍藥物有31味，如安神藥、化痰藥、補(bǔ)氣藥，包括龍骨、牡蠣、酸棗仁、半夏、人參、黨參等。提示黃芩-柴胡作為基礎(chǔ)藥對(duì)，可與多種藥物配伍發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2 黃芩-黃連

黃芩、黃連均屬于清熱燥濕藥，黃芩-黃連藥對(duì)是臨床最常見(jiàn)的相須配伍藥對(duì)，可用來(lái)防治糖尿病、濕疹等。研究表明，黃芩-黃連藥對(duì)在抗感染、治療心腦血管疾病等方面作用良好。另外，黃芩-黃連配伍可有效減少黃連的不良反應(yīng)。防治疾病的作用機(jī)制仍是該藥對(duì)研究的熱點(diǎn)。

1）作用機(jī)制：2 型糖尿病（T2DM）是一種自然免疫與低度炎性疾病，涉及炎性因子包括與代謝綜合征有關(guān)的各種細(xì)胞、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)成分。黃芩-黃連配伍主要用于T2DM 的治療，其作用機(jī)制主要與調(diào)節(jié)炎性因子有關(guān)。宗陽(yáng)等［21］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對(duì)通過(guò)牛過(guò)氧化物酶體增殖因子激活受體γ（PPARGγ）、過(guò)氧化物酶增殖激活受體（PPARD）、二肽基肽酶-4（DPP4）等靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)炎性因子，從而發(fā)揮治療T2DM 的作用。劉彤彤等［22］的研究認(rèn)為，參與炎性反應(yīng)、胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的差異表達(dá)蛋白質(zhì)是防治胰島素抵抗的新靶點(diǎn)。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對(duì)通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α），IL-6，IL-1β 等炎性因子及Toll樣膜受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MYD88）蛋白表達(dá)水平而發(fā)揮降糖作用［23］。此外，黃芩-黃連藥對(duì)還能調(diào)節(jié)胃腸菌群，改善皮膚黏膜屏障，調(diào)控腸道脂多糖的滲漏，抑制T2DM 胰腺炎的炎性反應(yīng)和糖脂代謝失調(diào)，控制胃腸組織的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，修復(fù)T2DM 腸黏膜的損傷［24］。此外，黃芩-黃連藥對(duì)還能通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑治療幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎、流感等［25-28］，通過(guò)提高腦海馬組織乙酰膽堿濃度和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)水平防治老年性癡呆［29］。通過(guò)調(diào)整腦缺血所致的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、能量代謝不足、氨基酸代謝異常、脂質(zhì)代謝異常等改善腦缺血［30］?？梢?jiàn)，黃芩-黃連藥對(duì)具有多種作用機(jī)制。

2）配伍比例及物質(zhì)基礎(chǔ)：當(dāng)黃連、黃芩的用量各為三兩時(shí)，可治療因濕熱引起的嘔吐；治療寒熱錯(cuò)雜證時(shí)，黃連則只用一兩；而治療糖尿病的最佳配比為1∶1。提示臨床癥狀不同，黃芩-黃連藥對(duì)的配比不同［31-33］，藥效也各不相同。另外，從黃芩-黃連配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，共煎時(shí)藥液中會(huì)產(chǎn)生新的物質(zhì)，理化性質(zhì)也發(fā)生變化，從而引起二者的煎出量增加。而在共煎物的高效液相色譜法含量檢測(cè)中，兩藥濃度均未降低，也未產(chǎn)生新的吸收峰［34］。推測(cè)主要有效成分小檗堿和黃芩苷并不是以共價(jià)鍵方式結(jié)合，而是氫鍵作用力、分子間作用力等結(jié)合。

2.3 黃芩-生姜/干姜

黃芩-生姜/干姜藥對(duì)是相惡配伍關(guān)系的藥對(duì)，相惡即是兩藥配伍后藥效拮抗。相惡配伍不單是中藥藥性的中和或拮抗，而與配伍比例、藥物劑量、治療證候、所用劑型等有關(guān)。

1）黃芩-生姜：黃芩-生姜藥對(duì)的1∶1水煎液可促進(jìn)胃腸激素分泌，上調(diào)水通道蛋白表達(dá)，從而減少炎性因子，起到清熱燥濕功效；按2∶1配伍，則會(huì)減弱黃芩的清熱燥濕功效［35］。另有研究發(fā)現(xiàn)，按1∶1配伍對(duì)黃芩溶出率的影響最?。?6］。提示黃芩-生姜藥對(duì)最佳配比為1∶1。

2）黃芩-干姜：黃芩-干姜藥對(duì)研究較少?，F(xiàn)有研究提示，黃芩-干姜水提物和醇提物均能抑制流感病毒，但水提物效果更好［37］。

2.4 黃芩-大黃

大黃-黃芩作為經(jīng)典藥對(duì)，具有瀉火解毒功效。但最新研究發(fā)現(xiàn)，大黃-黃芩配伍具有抗癲癇、保護(hù)肝臟、減少內(nèi)臟損傷等作用。施所琴［38］的研究結(jié)果表明，大黃-黃芩配伍可延長(zhǎng)癲癇發(fā)病潛伏期，控制癲癇樣放電波動(dòng)幅度、降低放電頻率，防治早期癲癇發(fā)生。在肝臟炎性損傷的保護(hù)作用研究中，大黃-黃芩藥對(duì)能抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）炎癥通路中的p38、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β 和IL-6的釋放［39］。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-大黃藥對(duì)還能降低內(nèi)毒素注射引發(fā)的大鼠的發(fā)熱，下調(diào)肝臟組織中炎性因子的表達(dá)，緩解內(nèi)毒素對(duì)大鼠造成的臟器損傷［40］。

2.5 黃芩-梔子

黃芩-梔子配伍也常用于防治糖尿病及糖尿病腎?。―N），可有效調(diào)節(jié)血糖，改變因高血糖所引起的血脂異常，對(duì)抗過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)DN 引起的腎臟損害和腎小球?yàn)V過(guò)功能下降改善效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩中的黃酮類物質(zhì)可抑制糖原磷酸化酶活性，影響膽汁酸的合成和代謝、色氨酸代謝、苯丙氨酸代謝等，進(jìn)而對(duì)DN起到治療作用［41］。

2.6 黃芩-槐花

黃芩-槐花配伍主要用于治療高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，槐花中的異鼠李素能升高血清及內(nèi)皮中一氧化氮合酶的表達(dá)水平，黃芩中的蘇薺黃酮能降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶水平［42］。

2.7 其他

目前，其他配伍研究還包括黃芩與黃柏、茵陳、金銀花、甘草、桑白皮、紫蘇葉、葛根、川銀花、吳茱萸等，但均以疾病治療的藥理作用、作用機(jī)制研究為主。如黃芩-黃柏藥對(duì)治療銀屑病的研究中，推測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白可能是關(guān)鍵靶點(diǎn)［43］。黃芩-茵陳藥對(duì)治療兒童肺炎支原體肺炎作用機(jī)制與調(diào)控細(xì)胞周期和炎性免疫有關(guān)［44］。黃芩-金銀花藥對(duì)對(duì)新型冠狀病毒肺炎有防治作用，通過(guò)抗炎、抗病毒及保護(hù)肺、肝及心血管等發(fā)揮作用［45］。黃芩熱水提取物與菊花醇提取物按80∶120（m/V，μg/mL）混合已確定為活性混合物，可顯著降低聚丙烯酸甲酯（PMA）和脂多糖誘導(dǎo)的NCI-H292 細(xì)胞MUC5AC 的分泌，還減少了PMA 誘導(dǎo)的A549 細(xì)胞中前列腺素E2和IL-8的產(chǎn)生［46］。

3 展望

黃芩作為一種具有清熱燥濕功效的中藥，至少含有126 個(gè)小分子和6 個(gè)多糖化學(xué)成分，如黃酮類、二萜類、多酚類、氨基酸、揮發(fā)油、甾醇、苯甲酸等［47］。黃酮類化合物是黃芩的主要成分，其干根中含有110多種黃酮類化合物，其中黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素等均為主要功效物質(zhì)基礎(chǔ)，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、保護(hù)肝和神經(jīng)等作用。

黃芩的藥理作用和臨床應(yīng)用非常廣泛，現(xiàn)有研究主要集中在黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素等的生物活性，但其他化合物的生物活性尚不清楚。首先，除黃芩苷外，其他許多活性成分尚未開(kāi)發(fā)成藥物，必須深入探討黃芩活性成分的藥物特性，以滿足臨床需要。其次，黃芩的主要活性成分黃芩苷溶解性較差，黃芩素極易在空氣中被氧化，應(yīng)開(kāi)發(fā)新的生物技術(shù)，提高生物利用度，降低活性成分的潛在風(fēng)險(xiǎn)。第三，目前黃芩活性成分和提取物的藥理作用及作用機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，但尚缺乏全面和系統(tǒng)的研究，應(yīng)多進(jìn)行分子和細(xì)胞水平的研究。第四，關(guān)于黃芩的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)的研究相對(duì)較少，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展體內(nèi)外毒性實(shí)驗(yàn)，為臨床合理用藥提供參考。第五，對(duì)黃芩的莖、葉和果實(shí)的研究較少，為加大黃芩地上部分的利用，應(yīng)加強(qiáng)黃芩其他部分的化學(xué)成分和藥理作用研究。

另外，從黃芩相關(guān)藥對(duì)研究進(jìn)展來(lái)看，與黃芩配伍的藥物品種較多，包括清熱燥濕藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、利濕退黃藥、涼血止血藥、攻下藥、補(bǔ)氣藥、溫里藥、止咳平喘藥等。藥物配伍后治療作用不同，可用于不同疾病的治療，而藥物配伍比例不同也可發(fā)揮不同作用。藥物配伍不僅增加了其臨床應(yīng)用范圍，還可為臨床提供新的治療方案，也為中藥制劑的深入研究提供了新思路。但目前的研究主要集中在作用機(jī)制等體外研究，對(duì)于配伍使用的體內(nèi)研究及配伍后的物質(zhì)基礎(chǔ)研究仍較少，尚缺乏臨床安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。另外，同一藥對(duì)在疾病病理組織中具有多種藥理活性，或同一藥對(duì)在相同疾病防治中具有不同的作用方式，潛在的作用機(jī)制尚未完全確定，需進(jìn)一步研究，為臨床疾病的治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。