黃玉普，吳大章，王森

（1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563003；2.四川省第二中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 610031；3.太極集團重慶桐君閣藥廠有限公司，重慶 401366）

黃芩為臨床常見清熱燥濕中草藥，可用于治療上呼吸道感染、肺病、癰腫瘡癤等。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，黃芩的主要活性成分黃芩苷、黃芩素等具有抗菌、抗炎、調節(jié)人體免疫等作用［1］。黃芩常與多種藥物配伍［2］，形成固定搭配用于治療疾病。目前，黃芩主要活性成分的生物活性及其藥對的物質基礎、作用機制、藥理作用等為研究熱點，新的研究結果陸續(xù)被報道。在此，采用計算機檢索中國知網、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中2016 年1 月至2021 年9 月有關黃芩藥理作用及其藥對研究的文獻，并進行歸納與總結，為黃芩及其藥對的配伍、臨床應用及復方制劑的研發(fā)提供參考。

1 藥理作用

1.1 保護腎臟作用

慢性腎功能衰竭是多種原因導致的腎實質損害，因炎性因子的異常表達，使患者處于微炎癥狀態(tài)。黃芩可有效降低慢性腎功能衰竭模型大鼠血清C反應蛋白（CRP）和白細胞介素6（IL-6）的水平，延緩腎功能衰竭進展［3］。黃芩苷聯(lián)合丙泊酚可降低大鼠因腎缺血再灌注導致的尿素氮、血清肌酐水平，減少血清中丙二醛含量，從而降低腎組織壞死率，緩解腎組織損害［4］，起到保護腎臟的作用。

1.2 抗氧化作用

人與外界物質接觸后，自由基會在體內形成，使細胞和組織分解，干擾機體代謝功能，從而引發(fā)疾病?？寡趸饔檬强刂谱杂苫目寡趸磻^程。黃芩可減弱心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的氧化應激反應，降低血清中多種酶和丙二醛的水平，升高心肌中多種酶和蛋白的活性和相對表達量［5］。陳景等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能上調腦低灌注模型大鼠海馬CA1區(qū)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）的表達，降低丙二醛濃度，上調磷酸化核因子E2相關因子2（p-Nrf2）及血紅素氧合酶1（HO-1）的蛋白表達，從而顯著改善慢性腦低灌注模型大鼠的學習記憶損傷及長時程抑制，減弱氧化應激反應，發(fā)揮抗氧化作用。

1.3 抗炎作用

炎性介質是參與并引發(fā)炎性反應的生物因子。在黃芩治療急性牙周炎的網絡藥理學研究中發(fā)現(xiàn)，有6個具有拓撲重要性的治療靶點及4 條核心作用通路參與了炎性反應的調節(jié)作用［7］。而在抗類風濕關節(jié)炎模型大鼠炎性反應的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可縮短骨小梁間距，升高堿性磷酸酶和骨鈣素的含量，改善軟骨破壞及滑膜增生［8］。在減少急性肺損傷的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可抑制高細胞遷移速度族盒蛋白質1（HMGB1）的表達，從而減少U937 巨噬細胞的M1 型極化，進而減輕急性肺損傷［9］。提示黃芩可抑制炎性介質的產生和釋放，參與炎性因子的調節(jié)，從而發(fā)揮抗炎作用。

1.4 抗結腸癌作用

黃芩苷以不同方式作用于結腸部位起到抗結腸癌作用，如直接誘導細胞凋亡、抑制炎性因子表達、阻止細菌生長及遷移等。人結腸癌SW480 細胞凋亡的研究結果顯示，細胞凋亡與黃芩苷的濃度有關，濃度越高，凋亡率越高［10］。

1.5 調節(jié)免疫

疾病狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)受到威脅，影響機體的動態(tài)平衡。黃芩的調節(jié)免疫作用顯著［11］，能通過升高B淋巴細胞瘤-2 基因和蛋白酶激活受體2 蛋白的表達水平，降低Bax蛋白表達水平，進而提高心肌梗死模型大鼠的心功能和對心臟組織的免疫作用，降低心肌細胞壞死率。

2 藥對

2.1 黃芩-柴胡

黃芩-柴胡為經典方劑配伍藥對，始見于《傷寒論》，具有解熱抗炎、保肝利膽、抗癲癇等作用，被廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)疾病［12］。近年來，黃芩-柴胡配伍研究以防治疾病的作用機制研究為主，對其配伍的物質基礎、組方藥物等也進行了研究。

1）作用機制：黃芩-柴胡配伍可用于治療多種疾病，但其作用機制均以作用于相關靶點、參與生物學過程和調節(jié)代謝通路來實現(xiàn)。如黃芩-柴胡藥對參與脂多糖反應，調節(jié)細胞凋亡的信號通路，應答氧化應激反應，抑制炎性因子的產生和釋放，進而消除炎癥，產生抗病毒作用，減輕肺損傷，故有防治新型冠狀病毒肺炎的作用［13］。在防治鼻竇炎的研究中，黃芩-柴胡藥對通過調控細胞代謝信號通路、氧化應激反應信號通路和刺激反應循環(huán)系統(tǒng)過程信號通路等發(fā)揮作用［14］。黃芩-柴胡藥對還能作用于基質金屬蛋白酶9（MMP9）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、IL -6 等靶點，調控細胞因子-細胞因子受體相互作用及信號轉導，從而干預足細胞病變［15］。在抗抑郁作用的研究中，黃芩-柴胡藥對的作用機制與RNA 聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調節(jié)、神經營養(yǎng)因子信號通道、甲狀腺激素信號傳導通路等因素密切相關［16］。此外，黃芩-柴胡藥對還可調節(jié)蛋白質定位的建立、含氧化合物的反應及酶結合等生物過程，以及通過促性腺激素釋放激素（GnRH）信號通路等發(fā)揮治療功能性消化不良的作用［17］。

2）物質基礎：藥對物質基礎（功效物質）研究是藥對配伍研究的基礎，對揭示藥對的配伍效應、作用機制與中藥新藥創(chuàng)制等具有重要意義。黃芩-柴胡藥對功效物質主要為黃芩苷和柴胡皂苷a。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-柴胡藥對乙醇洗脫部位中的黃芩苷和柴胡皂苷能抑制肝星狀細胞增殖，減少細胞中層黏蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原細胞等的釋放，起到保護肝臟的作用［18］。黃芩-柴胡藥對中的皂苷、黃酮、揮發(fā)油、脂肪酸等具有防治糖尿病的作用［19］。黃酮類物質可與過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）產生較高親和力，起到較好的對接效果，進而防治糖尿病。提示黃芩-柴胡藥對的功效物質豐富，對于不同疾病的防治及發(fā)揮作用的功效物質不同。

3）組方藥物：李亞芹［20］對抗抑郁組方的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-柴胡藥對常以1∶1配比用于臨床，其他常用配伍藥物有31味，如安神藥、化痰藥、補氣藥，包括龍骨、牡蠣、酸棗仁、半夏、人參、黨參等。提示黃芩-柴胡作為基礎藥對，可與多種藥物配伍發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2 黃芩-黃連

黃芩、黃連均屬于清熱燥濕藥，黃芩-黃連藥對是臨床最常見的相須配伍藥對，可用來防治糖尿病、濕疹等。研究表明，黃芩-黃連藥對在抗感染、治療心腦血管疾病等方面作用良好。另外，黃芩-黃連配伍可有效減少黃連的不良反應。防治疾病的作用機制仍是該藥對研究的熱點。

1）作用機制：2 型糖尿?。═2DM）是一種自然免疫與低度炎性疾病，涉及炎性因子包括與代謝綜合征有關的各種細胞、細胞因子和蛋白質成分。黃芩-黃連配伍主要用于T2DM 的治療，其作用機制主要與調節(jié)炎性因子有關。宗陽等［21］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對通過牛過氧化物酶體增殖因子激活受體γ（PPARGγ）、過氧化物酶增殖激活受體（PPARD）、二肽基肽酶-4（DPP4）等靶點，調節(jié)炎性因子，從而發(fā)揮治療T2DM 的作用。劉彤彤等［22］的研究認為，參與炎性反應、胰島素信號轉導的差異表達蛋白質是防治胰島素抵抗的新靶點。另有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-黃連藥對通過降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α），IL-6，IL-1β 等炎性因子及Toll樣膜受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MYD88）蛋白表達水平而發(fā)揮降糖作用［23］。此外，黃芩-黃連藥對還能調節(jié)胃腸菌群，改善皮膚黏膜屏障，調控腸道脂多糖的滲漏，抑制T2DM 胰腺炎的炎性反應和糖脂代謝失調，控制胃腸組織的炎性反應和氧化應激反應水平，修復T2DM 腸黏膜的損傷［24］。此外，黃芩-黃連藥對還能通過多成分、多靶點、多途徑治療幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性結腸炎、流感等［25-28］，通過提高腦海馬組織乙酰膽堿濃度和降低氧化應激反應水平防治老年性癡呆［29］。通過調整腦缺血所致的神經遞質紊亂、能量代謝不足、氨基酸代謝異常、脂質代謝異常等改善腦缺血［30］?？梢?，黃芩-黃連藥對具有多種作用機制。

2）配伍比例及物質基礎：當黃連、黃芩的用量各為三兩時，可治療因濕熱引起的嘔吐；治療寒熱錯雜證時，黃連則只用一兩；而治療糖尿病的最佳配比為1∶1。提示臨床癥狀不同，黃芩-黃連藥對的配比不同［31-33］，藥效也各不相同。另外，從黃芩-黃連配伍的物質基礎研究中發(fā)現(xiàn)，共煎時藥液中會產生新的物質，理化性質也發(fā)生變化，從而引起二者的煎出量增加。而在共煎物的高效液相色譜法含量檢測中，兩藥濃度均未降低，也未產生新的吸收峰［34］。推測主要有效成分小檗堿和黃芩苷并不是以共價鍵方式結合，而是氫鍵作用力、分子間作用力等結合。

2.3 黃芩-生姜/干姜

黃芩-生姜/干姜藥對是相惡配伍關系的藥對，相惡即是兩藥配伍后藥效拮抗。相惡配伍不單是中藥藥性的中和或拮抗，而與配伍比例、藥物劑量、治療證候、所用劑型等有關。

1）黃芩-生姜：黃芩-生姜藥對的1∶1水煎液可促進胃腸激素分泌，上調水通道蛋白表達，從而減少炎性因子，起到清熱燥濕功效；按2∶1配伍，則會減弱黃芩的清熱燥濕功效［35］。另有研究發(fā)現(xiàn)，按1∶1配伍對黃芩溶出率的影響最?。?6］。提示黃芩-生姜藥對最佳配比為1∶1。

2）黃芩-干姜：黃芩-干姜藥對研究較少。現(xiàn)有研究提示，黃芩-干姜水提物和醇提物均能抑制流感病毒，但水提物效果更好［37］。

2.4 黃芩-大黃

大黃-黃芩作為經典藥對，具有瀉火解毒功效。但最新研究發(fā)現(xiàn)，大黃-黃芩配伍具有抗癲癇、保護肝臟、減少內臟損傷等作用。施所琴［38］的研究結果表明，大黃-黃芩配伍可延長癲癇發(fā)病潛伏期，控制癲癇樣放電波動幅度、降低放電頻率，防治早期癲癇發(fā)生。在肝臟炎性損傷的保護作用研究中，大黃-黃芩藥對能抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）炎癥通路中的p38、細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）、氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，抑制炎性細胞因子IL-1β 和IL-6的釋放［39］。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩-大黃藥對還能降低內毒素注射引發(fā)的大鼠的發(fā)熱，下調肝臟組織中炎性因子的表達，緩解內毒素對大鼠造成的臟器損傷［40］。

2.5 黃芩-梔子

黃芩-梔子配伍也常用于防治糖尿病及糖尿病腎?。―N），可有效調節(jié)血糖，改變因高血糖所引起的血脂異常，對抗過氧化應激反應，對DN 引起的腎臟損害和腎小球濾過功能下降改善效果較好。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩中的黃酮類物質可抑制糖原磷酸化酶活性，影響膽汁酸的合成和代謝、色氨酸代謝、苯丙氨酸代謝等，進而對DN起到治療作用［41］。

2.6 黃芩-槐花

黃芩-槐花配伍主要用于治療高血壓。研究發(fā)現(xiàn)，槐花中的異鼠李素能升高血清及內皮中一氧化氮合酶的表達水平，黃芩中的蘇薺黃酮能降低血管緊張素轉化酶水平［42］。

2.7 其他

目前，其他配伍研究還包括黃芩與黃柏、茵陳、金銀花、甘草、桑白皮、紫蘇葉、葛根、川銀花、吳茱萸等，但均以疾病治療的藥理作用、作用機制研究為主。如黃芩-黃柏藥對治療銀屑病的研究中，推測表皮生長因子受體蛋白可能是關鍵靶點［43］。黃芩-茵陳藥對治療兒童肺炎支原體肺炎作用機制與調控細胞周期和炎性免疫有關［44］。黃芩-金銀花藥對對新型冠狀病毒肺炎有防治作用，通過抗炎、抗病毒及保護肺、肝及心血管等發(fā)揮作用［45］。黃芩熱水提取物與菊花醇提取物按80∶120（m/V，μg/mL）混合已確定為活性混合物，可顯著降低聚丙烯酸甲酯（PMA）和脂多糖誘導的NCI-H292 細胞MUC5AC 的分泌，還減少了PMA 誘導的A549 細胞中前列腺素E2和IL-8的產生［46］。

3 展望

黃芩作為一種具有清熱燥濕功效的中藥，至少含有126 個小分子和6 個多糖化學成分，如黃酮類、二萜類、多酚類、氨基酸、揮發(fā)油、甾醇、苯甲酸等［47］。黃酮類化合物是黃芩的主要成分，其干根中含有110多種黃酮類化合物，其中黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素等均為主要功效物質基礎，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、保護肝和神經等作用。

黃芩的藥理作用和臨床應用非常廣泛，現(xiàn)有研究主要集中在黃芩苷、黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素等的生物活性，但其他化合物的生物活性尚不清楚。首先，除黃芩苷外，其他許多活性成分尚未開發(fā)成藥物，必須深入探討黃芩活性成分的藥物特性，以滿足臨床需要。其次，黃芩的主要活性成分黃芩苷溶解性較差，黃芩素極易在空氣中被氧化，應開發(fā)新的生物技術，提高生物利用度，降低活性成分的潛在風險。第三，目前黃芩活性成分和提取物的藥理作用及作用機制已成為研究熱點，新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，但尚缺乏全面和系統(tǒng)的研究，應多進行分子和細胞水平的研究。第四，關于黃芩的藥代動力學和毒理學的研究相對較少，應進一步開展體內外毒性實驗，為臨床合理用藥提供參考。第五，對黃芩的莖、葉和果實的研究較少，為加大黃芩地上部分的利用，應加強黃芩其他部分的化學成分和藥理作用研究。

另外，從黃芩相關藥對研究進展來看，與黃芩配伍的藥物品種較多，包括清熱燥濕藥、發(fā)散風寒藥、利濕退黃藥、涼血止血藥、攻下藥、補氣藥、溫里藥、止咳平喘藥等。藥物配伍后治療作用不同，可用于不同疾病的治療，而藥物配伍比例不同也可發(fā)揮不同作用。藥物配伍不僅增加了其臨床應用范圍，還可為臨床提供新的治療方案，也為中藥制劑的深入研究提供了新思路。但目前的研究主要集中在作用機制等體外研究，對于配伍使用的體內研究及配伍后的物質基礎研究仍較少，尚缺乏臨床安全性、有效性、經濟學評價研究。另外，同一藥對在疾病病理組織中具有多種藥理活性，或同一藥對在相同疾病防治中具有不同的作用方式，潛在的作用機制尚未完全確定，需進一步研究，為臨床疾病的治療提供更多的科學依據(jù)。