吳仁瑞，汪琛，劉超

（贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

胃食管結(jié)合部癌（gastroesophageal junction carcinoma）屬于腺癌，具有較高的死亡率，且其發(fā)病率逐年升高[1]。胃食管結(jié)合部癌早期癥狀表現(xiàn)缺乏典型性，加之患者缺乏體檢意識，多數(shù)患者就診時疾病已發(fā)展至中晚期[2]。手術(shù)為胃食管結(jié)合部癌的傳統(tǒng)治療手段，但針對中晚期胃食管結(jié)合部癌，單純手術(shù)無法完全清除腫瘤，而腫瘤的切除是否完全、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與患者遠(yuǎn)期生存率直接相關(guān)[3，4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，術(shù)前輔助同步放化療可降低臨床分期，使腫瘤直徑縮小，在實現(xiàn)腫瘤完全清除的同時，避免腫瘤微小轉(zhuǎn)移，降低腫瘤再發(fā)風(fēng)險。當(dāng)前針對胃食管結(jié)合部癌的術(shù)前化療方案較多，紫杉醇是化療常見的基礎(chǔ)用藥，用于各類癌癥的術(shù)前化療，療效理想，患者耐受度高[6]，但紫杉醇+鉑類藥物聯(lián)合放化療的報道較少?；诖?，本研究主要探討Ⅲ期胃食管結(jié)合部癌中聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇與卡鉑方案同步放化療的近期療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年8 月-2021 年10 月贛州市人民醫(yī)院收治的Ⅲ期胃食管結(jié)合部癌患者76 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組38例。對照組男19 例，女19 例；年齡44～78 歲，平均年齡（56.38±2.45）歲；病程2～8 個月，平均病程（4.01±0.84）個月。研究組男20 例，女18 例；年齡43～77 歲，平均年齡（56.05±2.27）歲；病程2～10 個月，平均病程（4.27±0.89）個月。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織病理學(xué)檢查，符合胃食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②病變部位均在胃食管結(jié)合部；③臨床分期為Ⅲ期[8]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并鉑類麻醉藥物禁忌癥者；②合并肝腎等器官惡性病變者；③合并入院前1 個月胃部手術(shù)史者。

1.3 方法 兩組治療前6 h 口服地塞米松（百正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022763，規(guī)格：0.75 mg）0.75 mg、靜脈滴注雷尼替丁（云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14020800，規(guī)格：0.15 g）0.15g 預(yù)防不良反應(yīng)。對照組給予紫杉醇+替吉奧單純化療方案治療：紫杉醇注射液（上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113538，規(guī)格：5 ml∶30 mg）靜脈滴注，175 mg/m2，滴注時間3 h 以上，間隔3 周用藥1 次；替吉奧膠囊（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080802，規(guī)格：20 mg），根據(jù)體表面積決定用藥劑量，2 次/d，其中＜1.25 m2者40 mg/次；1.25～1.5 m2者50 mg/次；≥1.5 m2者60 mg/次，連續(xù)用藥14 d，每3 周重復(fù)，共治療3 個周期。研究組給予紫杉醇+卡鉑同步放化療方案：紫杉醇用藥劑量及方式同對照組一致，卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181，規(guī)格：10 ml∶100 mg），將0.3～0.4 g/m2本品加入5%葡萄糖注射液250～500 ml 中靜脈滴注，一次給藥，間隔3 周用藥1 次，共治療3 個周期。研究組在化療第2 周開始放療：儀器為醫(yī)科達(dá)synergy+VMAT 直線加速器，X 線能量為6～15 MV，放療前行CT 定位，作三維適形調(diào)強(qiáng)放療，放射劑量為40 Gy/20 F，5 F/周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 應(yīng)激反應(yīng) 于治療前（T0）、治療1 個療程后（T1）、治療3 個療程后（T2），采集患者靜脈血樣共4 ml 加入抗凝管中，經(jīng)2500 r/min 離心機(jī)勻速離心10 min。使用高效液相色譜分析儀SAPL26-3000（武漢賽爾夫科技有限公司），采用硫代巴比妥酸（TBA）法測定丙二醛（MDA），采用化學(xué)發(fā)光法測定皮質(zhì)醇（COR）。

1.4.2 腫瘤標(biāo)志物 于T0、T1、T2，采用酶聯(lián)法測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），采用化學(xué)發(fā)光法測定癌胚抗原（CEA）。

1.4.3 手術(shù)效果 記錄腫瘤完全切除率（R0 切除率）、淋巴結(jié)陽性率、病理分期降期率。其中，R0 切除率=無腫瘤殘留切除數(shù)占總切除腫瘤數(shù)的比值[9]。淋巴結(jié)陽性率=陽性局部淋巴結(jié)數(shù)占檢查淋巴結(jié)總數(shù)的比值[10]。病理分期降期率指患者由Ⅲ期降為Ⅱ期或Ⅰ期的占比[11]。

1.4.4 近期療效 根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的Recist1.1版本的實體瘤療效評價臨床標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[12]評估，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)至正常水平；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑減小率50%～80%，腫瘤標(biāo)志物較治療前明顯下降；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑減小率30%～50%，腫瘤標(biāo)志物水平穩(wěn)定；進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑增加30%及以上，腫瘤標(biāo)志物水平異常升高。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4.5 安全性 根據(jù)腫瘤藥物不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)[13]，記錄藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率，包括放射性肺炎、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、胃腸不適。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0 對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組應(yīng)激反應(yīng)比較 兩組T1、T2 時MDA 水平低于T0，且研究組低于對照組（P＜0.05）；兩組T1、T2時COR 水平高于T0，但研究組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組應(yīng)激反應(yīng)比較（）

表1 兩組應(yīng)激反應(yīng)比較（）

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較 兩組T1、T2 時NSE、CEA 水平低于T0，且研究組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（，ng/ml）

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（，ng/ml）

2.3 兩組手術(shù)效果比較 研究組R0 切除率、淋巴結(jié)陽性率、病理分期降期率均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組手術(shù)效果比較[n（%）]

2.4 兩組近期療效比較 研究組DCR、RR 均高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組近期療效比較[n（%）]

2.5 兩組放化療安全性比較 研究組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組放化療安全性比較[n（%）]

3 討論

手術(shù)及麻醉刺激可抑制副交感神經(jīng)、膽堿能的同化功能，激活交感神經(jīng)、腎上腺能的異化功能[14]。COR 是由腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素，主要由下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）調(diào)控[5]。當(dāng)受到手術(shù)創(chuàng)傷或藥物刺激時，腦垂體可分泌多肽類激素腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH），抑制COR 生成，降低患者疼痛闕值，但COR 異常增多，可能引起免疫力低下，影響患者術(shù)后康復(fù)[16，17]。MDA 是評估機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的常用指標(biāo)，MDA 含量高低可說明組織細(xì)胞膜質(zhì)過氧化損傷程度[18]。本研究中兩組T1、T2 時MDA 水平低于T0，且研究組低于對照組（P＜0.05）；兩組T1、T2時COR 水平高于T0，但研究組低于對照組（P＜0.05），提示紫杉醇與卡鉑方案同步放化療可減輕機(jī)體術(shù)后氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析原因可能為同步實施紫杉醇與卡鉑化療與放療，可提升腫瘤細(xì)胞的藥物敏感性，減少化療劑量，縮短放療時間，避免瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或分化，減少了對胃食管結(jié)合部正常組織細(xì)胞的刺激，從而減輕機(jī)體生理應(yīng)激[19，20]。同時，同步放化療可在同一時段內(nèi)給予腫瘤細(xì)胞較高的治療刺激，降低腫瘤負(fù)荷，抑制其增殖、分裂，并破壞腫瘤組織的血管、神經(jīng)，促使腫瘤周邊組織纖維化，減少術(shù)中出血，降低痛感，從而減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生產(chǎn)，降低機(jī)體生理應(yīng)激反應(yīng)[21]。

NSE 是神經(jīng)元細(xì)胞特有的酶，是常見的血清腫瘤標(biāo)志物，NSE 明顯升高可能提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌，可發(fā)生于身體各個器官，如消化道、肺臟等[22]。CEA亦是臨床常見的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定提示和預(yù)警作用。CEA 異常顯著升高可能與胃癌、腸癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)。CEA 水平下降則提示腫瘤治療有效[23]。本研究中兩組T1、T2 時NSE、CEA 水平低于T0，且研究組低于對照組（P＜0.05），與既往研究結(jié)果類似[24]，提示紫杉醇與卡鉑方案同步放化療可輔助提升Ⅲ期胃食管結(jié)合部癌臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因，紫杉醇與卡鉑聯(lián)合具有協(xié)同作用，可直接作用于細(xì)胞分裂過程，與癌細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，防止其解聚，為組織細(xì)胞積累微管蛋白創(chuàng)造條件，而微管蛋白與微管二聚體間具有相互轉(zhuǎn)換作用，微管蛋白的增加可引起微管二聚體減少，限制紡錘體微管的合成，使得細(xì)胞分裂長期停留于G2 及M 期，抑制癌細(xì)胞復(fù)制，最終引起癌細(xì)胞死亡，從而降低血清中腫瘤標(biāo)志物水平[25]。同時，放療作為一種局部物理療法，可精準(zhǔn)定位病灶，直接殺死癌細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展，緩解臨床癥狀[26]。研究組R0 切除率、淋巴結(jié)陽性率、病理分期降期率均高于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步提示紫杉醇與卡鉑方案同步放化療可提高腫瘤切除率，降低病理分期。研究組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但兩組均以胃腸不適居多。分析原因，同步實施放化療可迅速殺滅腫瘤細(xì)胞，而病灶黏膜無法及時修復(fù)，加之胃酸腐蝕影響，故胃腸不良反應(yīng)表現(xiàn)明顯。

綜上所述，Ⅲ期胃食管結(jié)合部癌中聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇與卡鉑方案同步放化療的近期療效理想，可減輕機(jī)體術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不會大幅增加藥物毒副作用，安全性較高。