毛行子 陳 龍

1.福州市第二醫(yī)院風(fēng)濕科，福建福州 350007；2.福州市第一醫(yī)院急診內(nèi)科，福建福州 350009

難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（refractory rheumatoid arthritis，RA）主要指被確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，經(jīng)過(guò)2種及以上抗風(fēng)濕藥物持續(xù)治療半年以上，病情仍處于活動(dòng)狀態(tài)的自身免疫性疾病[1-2]。RA隨著疾病進(jìn)展可導(dǎo)致軟骨、骨質(zhì)破壞，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)畸形、功能喪失甚至殘疾[3]，對(duì)患者的日常功能造成極大影響。當(dāng)前臨床尚無(wú)根治RA的特效藥物，一般是單獨(dú)給予抗風(fēng)濕藥物、非甾體類抗炎藥，但治療效果并不理想[4-5]；還容易引起不良反應(yīng)，且隨著用藥時(shí)間的增加，耐藥性出現(xiàn)，不得不增加藥物劑量維持療效，但高劑量藥物會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，且患者容易產(chǎn)生抵抗情緒，影響用藥依從性。因此，臨床對(duì)于RA患者在經(jīng)過(guò)單藥規(guī)范性治療后效果仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，建議采用聯(lián)合用藥的治療方案，以獲得更佳療效[6-7]?；诖?，本研究對(duì)RA患者采用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，探討其聯(lián)合治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析福州市第二醫(yī)院風(fēng)濕科2020年3月至2021年11月收治的RA患者82例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①RA的診斷符合《臨床診療指南：風(fēng)濕病手冊(cè)》[8]；②完成治療；③接受治療前3個(gè)月內(nèi)未接受免疫抑制劑治療；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成療程、療程中斷患者；②臨床資料丟失患者。根據(jù)治療方法不同分為A組與B組，每組各41例。A組男10例，女31例；年齡29～69歲，平均（50.37±5.74）歲；病程0.6～ 17年，平均（8.36±2.14）年。B組男9例，女32例；年齡28～70歲，平均（51.10±5.96）歲；病程0.5～19年，平均（8.84±2.38）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

A組采用甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg×100 s）治療，1次/周，10 mg/次。B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾拉莫德（海南先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg×28片）治療，2次/d，25 mg/次。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組臨床療效、治療前后炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)及治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床療效：采用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情評(píng)分（disease activity score 28，DAS28）[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、腫脹數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、健康狀況評(píng)分等，＜2.6分表示緩解，2.6～3.3分表示低度活動(dòng)，3.4～5.0分表示中度活動(dòng)，≥5.1分為高度活動(dòng)；②炎癥因子：采集患者治療前后空腹靜脈血4 ml，采用免疫速率散射比濁法測(cè)定患者C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白介素 -1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；③氧化應(yīng)激指標(biāo)：采集患者治療前后空腹靜脈血4 ml，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛（malondialdehyde，MDA），采用羥胺法測(cè)定超氧化歧化酶（superoxide dismutase，SOD），采用比色法測(cè)定總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAOC）水平；④不良反應(yīng)：兩組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

B組緩解例數(shù)多于A組，低度活動(dòng)、中度活動(dòng)、高度活動(dòng)例數(shù)少于A組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，B組療效優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前兩組炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后 B 組 CRP、IL-1、TNF-α水平低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

注 與治療前比較，aP ＜ 0.05；CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-1：白介素-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 n CRP（mg/L） IL-1（pg/ml） TNF-α（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 41 39.78±8.42 16.73±4.73a 20.74±3.62 12.65±3.17a 361.52±35.49 281.44±29.75a B 組 41 40.26±8.51 12.53±3.74a 21.08±3.89 7.07±2.11a 363.72±37.18 215.13±22.59a t值 0.256 4.460 0.440 9.383 0.274 11.367 P值 0.798 0.000 0.683 0.000 0.785 0.000

2.3 兩組氧化應(yīng)激水平比較

治療前兩組氧化應(yīng)激水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后B組MDA、TAOC水平低于A組，SOD水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激水平比較（±s）

表3 兩組氧化應(yīng)激水平比較（±s）

注 與治療前比較，aP ＜ 0.05；MDA：丙二醛；SOD：超氧化歧化酶；TAOC：總抗氧化能力

組別 n MDA（μmol/L） SOD（U/ml） TAOC（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 41 8.37±1.49 6.47±1.23a 75.38±19.54 125.86±23.21a 4.22±0.71 3.71±0.67a B 組 41 8.41±1.52 5.25±1.12a 74.92±20.37 143.29±24.80a 4.23±0.74 2.90±0.44a t值 0.120 4.696 0.104 3.286 0.062 6.471 P值 0.905 0.000 0.917 0.002 0.950 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在我國(guó)比較常見(jiàn)，臨床工作中也經(jīng)常遇到，是一種慢性、病因不明確的以炎性滑膜炎為主的免疫性疾病，治療難度較大，患者大多需長(zhǎng)期用藥。隨著病情的發(fā)展，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形與功能衰退，對(duì)患者的日常生活行為造成極大影響[10-11]。RA作為常見(jiàn)的免疫性疾病，細(xì)胞因子在疾病發(fā)展中參與性較高，現(xiàn)有研究顯示炎癥因子如CRP、IL-1、TNF-α水平的高低與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病狀態(tài)關(guān)系密切[12]，炎癥因子水平升高不僅會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化與增殖，還會(huì)刺激破骨細(xì)胞分泌酸性蛋白水解酶[13]，加重骨基質(zhì)降解與活性物質(zhì)的大量聚集，從而加重病情。釋放大量CRP、IL-1、TNF-α細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者心功能受損，在其長(zhǎng)期作用下，大量血管新生活性分子會(huì)增生滑膜細(xì)胞，提供滑膜細(xì)胞增殖營(yíng)養(yǎng)，刺激炎癥因子的持續(xù)釋放，形成惡性循環(huán)。其中IL-1為促炎因子，能夠刺激破骨細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)骨吸收，加重炎癥反應(yīng)。氧化-抗氧化系統(tǒng)的失衡是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生心功能受損的重要影響因素[14]。SOD是抗氧化酶，能夠?qū)C(jī)體內(nèi)氧自由基進(jìn)行清除；MDA為脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，其水平的高低與機(jī)體內(nèi)細(xì)胞受氧自由基損傷情況相關(guān)；TAOC水平越高表示氧自由基清除能力越強(qiáng)。因此，本研究選擇上述指標(biāo)反映RA患者的機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。

既往研究顯示，甲氨蝶呤應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可快速緩解臨床癥狀，降低疾病活動(dòng)度，延緩關(guān)節(jié)破壞；但甲氨蝶呤存在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等副作用[15-16]，不適合長(zhǎng)期使用。本研究結(jié)果顯示，B組療效優(yōu)于A組，治療后B組CRP、IL-1、TNF-α、MDA、TAOC水平低于A組，SOD水平高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），提示甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療RRA療效優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨蝶呤，能夠有效改善患者炎癥因子水平，改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，安全性高，值得臨床應(yīng)用與推廣，李靜云等[17]報(bào)道結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致。艾拉莫德已被證實(shí)可對(duì)還氧酶-1與2產(chǎn)生抑制作用，還能夠?qū)?xì)胞因子如CRP、IL-1、TNF-α、免疫球蛋白等產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)還能夠顯著抑制骨髓水腫、骨吸收與關(guān)節(jié)破壞，在RA治療中具有雙重作用[18]。本研究也存在一定局限性，本研究收集的樣本量較少，且樣本收集范圍具有一定地域性；未對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪比較。后期可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證與豐富本研究成果。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療RA療效優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨蝶呤，能夠有效改善患者炎癥因子水平，改善機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，安全性高，值得臨床應(yīng)用與推廣。