官學海，焦梓茵 綜述，龔曉芳，曹慧鈺，許 冰 審校

(1.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣西 南寧 530021；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院康復科，廣西 南寧 530021)

鎮(zhèn)靜是全身麻醉技術的基本要素之一。目前，常用的鎮(zhèn)靜藥物包括咪達唑侖、依托咪酯、丙泊酚和右美托咪定等藥物，這些鎮(zhèn)靜藥物自身均有缺點，如咪達唑侖長時間使用會有蓄積效果，出現(xiàn)呼吸抑制及蘇醒延遲[1]；依托咪酯容易出現(xiàn)肌肉震顫和注射痛，長期使用容易抑制皮質(zhì)醇的分泌[2]；丙泊酚有顯著的心肺抑制[3]；右美托咪定則具有低血壓和心動過緩等不良反應[4]。這些藥物均不是理想的鎮(zhèn)靜藥物。理想的鎮(zhèn)靜藥物應具有起效快，停藥后能迅速恢復，順行性遺忘，不良反應發(fā)生率低，劑量-效應可預測，無蓄積，無毒性，對呼吸、循環(huán)抑制小，代謝方式不依賴肝、腎功能，抗焦慮，有拮抗劑等特點。鎮(zhèn)靜藥物一直是臨床麻醉藥物的研發(fā)重點、熱點和難點。隨著科技的進步，以及舒適化醫(yī)療概念和精準醫(yī)療技術的提出，臨床實踐中對理想鎮(zhèn)靜藥物的需求愈發(fā)強烈。

1 瑞馬唑侖的作用機制

科學家在咪達唑侖的結(jié)構上引入一個可以代謝的側(cè)鏈(丙酸甲酯)，得到具有超短作用時間的瑞馬唑侖。瑞馬唑侖具有典型的苯二氮類特征，通過與GABAAR結(jié)合使神經(jīng)元細胞膜的氯離子通道開放頻率增加，增加其通透性，氯離子順濃度梯度差進入細胞內(nèi)，導致細胞內(nèi)膜電位增加而出現(xiàn)超極化，興奮性下降，從而抑制神經(jīng)元電活動，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用[5]。

2 瑞馬唑侖的藥物代謝特點

瑞馬唑侖通過特異性激動GABAAR，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用時間為1～3 min，起效快。同時，該藥不依賴細胞色素氧化酶代謝，主要經(jīng)非特異性酯酶降解為沒有催眠活性的CNS7054代謝產(chǎn)物，失效也快。該藥具有恒定的靜脈輸注即時半衰期(7～8 min)，停藥后意識恢復時間為10～16 min。此外，該藥具有高清除率、低分布容積的特點，但其清除率與體重無明顯相關性，意味著其長時間使用和大劑量使用不易發(fā)生藥物蓄積[6-8]。但維生素D受體的基因多態(tài)性會影響瑞馬唑侖的藥代動力學[9]。

3 瑞馬唑侖的臨床藥理學特點

4 瑞馬唑侖在內(nèi)鏡檢查和ICU中的應用

丙泊酚常被用于無痛內(nèi)鏡檢查，其鎮(zhèn)靜作用起效快、消失也快，但對血流動力學和呼吸干擾過大。相反，瑞馬唑侖在保留丙泊酚優(yōu)點的同時，又克服了丙泊酚的缺點。目前，中國、日本與歐洲多個國家分別批準了瑞馬唑侖在無痛內(nèi)鏡(包括結(jié)腸鏡、胃鏡和纖維支氣管鏡)中的使用。有學者使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進行胃鏡檢查，結(jié)果顯示，瑞馬唑侖組低血壓和呼吸抑制的發(fā)生率低于丙泊酚組[17-18]。靜脈注射單劑量的瑞馬唑侖可使91%以上的受試者維持適當?shù)逆?zhèn)靜深度[19]，且較少出現(xiàn)低血壓[20]。在高?；颊咧惺褂萌瘃R唑侖進行鎮(zhèn)靜，完成結(jié)腸鏡檢查的比例高達87.1%[21]。CHEN等[22]進行的Ⅲ期臨床研究顯示，使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進行腸鏡檢查，成功率為96.91%，較少出現(xiàn)低血壓和呼吸抑制。另外，隨著支氣管鏡技術的進步，接受支氣管針吸活檢、有創(chuàng)操作、姑息治療的患者日趨增多，而該類患者本身存在呼吸系統(tǒng)疾病，使用鎮(zhèn)靜劑會對呼吸造成不可避免的干擾。在一項多中心、隨機對照的臨床試驗中，使用瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜進行支氣管鏡檢查的成功率為80.6%，高于咪達唑侖組；瑞馬唑侖組的蘇醒時間和神經(jīng)功能恢復時間較咪達唑侖組更短[23]，提示瑞馬唑侖可安全、有效地應用于各種內(nèi)鏡鏡檢查，并具有心肺抑制輕的特點，有望取代丙泊酚等藥物。

ICU患者都存在實質(zhì)性器官(如肝臟、腎臟)功能衰竭，長期使用鎮(zhèn)靜劑容易引起藥物蓄積，因此，ICU中理想的鎮(zhèn)靜藥需具有短效、不依賴器官代謝的特點。瑞馬唑侖經(jīng)非特異性酯酶降解，不依賴細胞色素氧化酶，不經(jīng)肝腎代謝，理論上是ICU患者理想的鎮(zhèn)靜劑[24]。

5 瑞馬唑侖在全身麻醉中的應用

長期以來，全身麻醉常使用地西泮、氟西泮和咪達唑侖等苯二氮類藥物作為候選藥提供催眠作用，但這些藥物存在劑量的個體差異和殘留效應等問題[18]。瑞馬唑侖具有良好的藥效動力學和藥代動力學特征，鎮(zhèn)靜起效快、作用強、失效快、不過度抑制心肺，有望代替丙泊酚，運用于全身麻醉中。有研究將瑞馬唑侖運用于全身麻醉，結(jié)果顯示其起效時間和拔管時間長于丙泊酚，但不良反應發(fā)生率、降血壓比例[25-26]、藥物累積作用[27]明顯小于丙泊酚組。日本已經(jīng)批準瑞馬唑侖用于全身麻醉[28]，并成功運用于肌強直、術中喚醒、心臟手術和經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(ERCP)等特殊患者全身麻醉的個案報道[29-34]。不過，瑞馬唑侖也存在頭痛、嗜睡、低氧、QT間期延長等并發(fā)癥[6,35-36]，其防治措施有待進一步研究。瑞馬唑侖應用于全身麻醉的研究目前正處于起步階段，其安全性、有效性和潛在的缺點有待進一步多中心、大樣本量研究。

6 其他問題

6.1靶控輸注(TCI)和閉環(huán)輸注 TCI是以藥代-藥效動力學理論為依據(jù)，利用計算機對藥物在體內(nèi)過程、效應過程進行模擬，繼而控制藥物注射泵，實現(xiàn)血藥濃度或效應部位濃度穩(wěn)定于靶濃度值，從而控制麻醉深度，預測患者蘇醒和恢復時間。瑞馬唑侖的藥代動力學和藥效學介于丙泊酚和瑞芬太尼之間，醫(yī)生可以合理地使用瑞馬唑侖進行TCI[10-11]。但目前市面上的TCI設備在設計時并沒有涉及瑞馬唑侖模型，未來需要加快該模型的建立。

閉環(huán)麻醉和鎮(zhèn)靜需要適當?shù)拇呙弑O(jiān)測措施，用以向輸注控制器提供反饋信息。雖然腦電雙頻指數(shù)(BIS)和其他腦電圖衍生物已在臨床麻醉深度監(jiān)測中得到運用，但目前尚未沒有閉環(huán)系統(tǒng)獲得許可。BIS值與丙泊酚、揮發(fā)性麻醉劑的劑量呈線性關系，但對于苯二氮類藥物的校準尚不明確。小部分使用苯二氮類鎮(zhèn)靜劑的患者被納入最初的BIS算法中，然而其對瑞馬唑侖催眠鎮(zhèn)靜作用的評估準確度低于丙泊酚。同樣，在接受瑞馬唑侖的健康志愿者試驗中，Narcotrend指數(shù)與MOAA/S評分相關性不強，且不一致[10]。苯二氮類藥物的腦電圖與揮發(fā)性藥物有所不同，瑞馬唑侖給藥后出現(xiàn)額β波活躍，隨后出現(xiàn)δ波[37]。當前麻醉深度監(jiān)測設備并不適用于監(jiān)測瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜深度，閉環(huán)輸注的可行性有待于麻醉深度監(jiān)測的新方法建立。

6.2用藥途徑 瑞馬唑侖主要經(jīng)過靜脈使用。需要注意的是，高濃度的瑞馬唑侖(5 mg/mL)與低流速的醋酸林格液(<150 mL/h)混合使用容易出現(xiàn)結(jié)晶[38]。瑞馬唑侖經(jīng)鼻腔黏膜給藥也被證明安全有效，但存在鼻腔疼痛的不良反應[39]?？诜瘃R唑侖首關效應明顯，生物利用度極低，不提倡口服[40]。已有學者采用動物研究瑞馬唑侖吸入鎮(zhèn)靜效果[41]，但未來仍需要加強探索不同用藥途徑的可行性與實用性。

6.3瑞馬唑侖的耐受、濫用與協(xié)同作用 長期使用某種麻醉藥物容易誘發(fā)藥物耐受、濫用和協(xié)同作用。動物耐受實驗中，要達到相同鎮(zhèn)靜程度，第28天瑞馬唑侖的使用量是第1天的2倍之多[42]。瑞馬唑侖持續(xù)使用大于24 h后，可能存在一定程度的耐受現(xiàn)象[43]，但也有相反的臨床研究結(jié)果[25,27]。瑞馬唑侖濫用的可能性低于咪達唑侖[44]。另外，瑞芬太尼與瑞馬唑侖可產(chǎn)生協(xié)同作用，達到相同鎮(zhèn)靜水平下，可減少瑞馬唑侖94%的使用量[45]。在全身麻醉中，瑞芬太尼聯(lián)合使用瑞馬唑侖也能協(xié)同降低BIS值[43]。

7 小結(jié)與展望