陳美元，沈宏亮，佟昕，張東興，劉文輝，韓威，鄒勝磊，王翔宇，肖荊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100095

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是常見的惡性腫瘤，為中國(guó)十大常見腫瘤之一。UC根據(jù)發(fā)生部位的不同分為膀胱癌（bladder cancer，BC）和上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。手術(shù)治療是目前使患者治愈的唯一手段，但有很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了手術(shù)的時(shí)機(jī)，或者術(shù)后出現(xiàn)了局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。針對(duì)這類患者，目前的主要治療手段是采用基于鉑類的化療藥物進(jìn)行全身化療，但有30%～60%的患者因?yàn)槟挲g或者腎功能等因素?zé)o法耐受鉑類化療[1]。為此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南推薦為不適合鉑類化療患者的一線治療方案和鉑類治療后出現(xiàn)進(jìn)展患者的二線治療方案[2]。替雷利珠單抗是中國(guó)自主研發(fā)的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，它能夠阻斷T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1或PD-L2結(jié)合，從而恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用。此外，替雷利珠單抗還經(jīng)過Fc段改造，可以有效避免抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用，從而減少T細(xì)胞損耗，更好地發(fā)揮抗腫瘤活性[3]。該藥物已被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不耐受的UC患者。本研究選取12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者進(jìn)行療效和安全性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年4月至2022年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷明確為UC但不適合或不耐受鉑類化療；局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC，鉑類治療后出現(xiàn)進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療周期少于2個(gè)周期。12例UC患者中，男性8例，女性4例；年齡＜65歲2例，≥65歲10例，平均年齡（73.58±9.14）歲；發(fā)生部位：BC 6例，UTUC 6例；病理分期：T3期5例，T4期7例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例；在接受免疫治療之前進(jìn)行了手術(shù)治療7例；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力 狀 態(tài)（performance status，PS）評(píng)分：≥2分5例，＜2分7例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

替雷利珠單抗注射液每次200 mg，靜脈輸注，每次輸注時(shí)間不少于60 min，每3周1次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能接受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估。記錄患者免疫治療開始前和治療期間的胸腹盆腔CT檢查結(jié)果，對(duì)比治療開始前和治療后每隔6周的影像學(xué)檢查結(jié)果，按照RECIST進(jìn)行療效評(píng)估，并將其分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）以及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。具有以下情形之一定義為鉑類不耐受[2]：①PS評(píng)分＞1分；②腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）≤60 ml/min；③聽力損害程度≥2級(jí)；④外周神經(jīng)病變；⑤美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ級(jí)心衰。記錄治療期間的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血液學(xué)、甲狀腺功能和肝腎功能，以評(píng)估可能的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），并根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[5]將其分為 G1～G4級(jí)。

1.4 隨訪

通過查詢患者住院期間的病歷資料、門診隨訪以及電話隨訪方式，了解患者有無(wú)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、是否疾病相關(guān)死亡等情況。末次隨訪時(shí)間為2022年3月13日。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從接受治療開始，到疾病進(jìn)展或隨訪截止時(shí)間。總生存期（overall survival，OS）定義為從接受治療開始，到因腫瘤原因?qū)е滤劳龌螂S訪截止時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)估

12例UC患者共接受74個(gè)周期治療（3～11個(gè)周期，中位數(shù)5個(gè)周期）。隨訪時(shí)間101～618天，中位隨訪時(shí)間234天，12例（100%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，7例（58.33%）患者評(píng)估為PD，3例（25.00%）患者評(píng)估為SD，2例（16.67%）患者評(píng)估為PR。隨訪截止時(shí)，6例（50.00%）患者死亡，6例患者仍然生存。12例患者的中位OS為7.52個(gè)月，中位PFS為4.68個(gè)月（圖1、圖2）。

圖1 12例UC患者的OS曲線

圖2 12例UC患者的PFS曲線

6例BC患者的中位PFS為4.92個(gè)月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，沒有PR和CR病例。6例UTUC患者的中位PFS為4.61個(gè)月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，2例患者達(dá)到PR，無(wú)CR病例。（圖 3）

圖3 BC（n=6）和UTUC（n=6）患者的PFS曲線

7例行手術(shù)患者的中位PFS為4.61個(gè)月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，2例患者達(dá)到PR，無(wú)CR病例。5例未行手術(shù)患者的中位PFS為5.19個(gè)月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，沒有PR或CR病例。（圖4）

圖4 手術(shù)（n=7）和未手術(shù)（n=5）患者的PFS曲線

2.2 不良反應(yīng)

所有患者對(duì)免疫治療的耐受性良好。其中最常見的不良事件為乏力，有9例患者報(bào)告了至少一次乏力的表現(xiàn)；其次為食欲減退，有5例報(bào)告；此外皮疹伴皮膚瘙癢1例；內(nèi)分泌不良反應(yīng)4例，其中3例為甲狀腺功能減退，1例為腎上腺功能減退；1例患者出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高；1例患者出現(xiàn)腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐和尿素升高。

根據(jù)CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，不良反應(yīng)大部分為輕度（G1～2級(jí)），皮疹和瘙癢局部用藥后得到緩解。4例出現(xiàn)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的患者中，3例甲狀腺功能減退患者均無(wú)癥狀，1例腎上腺功能減退患者停止了免疫治療并給予了激素替代治療。2例發(fā)生肝臟和腎臟不良反應(yīng)的患者不良反應(yīng)分級(jí)均為G1級(jí)。

3 討論

UC是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤，局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性UC在鉑類化療失敗后的治療手段十分有限。近年來(lái)包括PD-1/PD-L1在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在UC的治療中得到了廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了PD-1/PD-L1抑制劑的療效和安全性[6]。本研究中12例UC患者的中位PFS為4.68個(gè)月，中位OS為7.52個(gè)月，與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究報(bào)道的中位PFS為2.1個(gè)月和中位OS為9.8個(gè)月略有差異[7]。其原因一方面與本研究的樣本量過少有關(guān)，另一方面可能與研究納入的人群差異有關(guān)，上述研究中研究對(duì)象為轉(zhuǎn)移性UC，本研究中包括了術(shù)后復(fù)發(fā)的UC患者，這類患者在復(fù)發(fā)后經(jīng)濟(jì)壓力和心理壓力較大，容易出現(xiàn)依從性下降并放棄治療。本研究顯示有2例患者腫瘤明顯縮小，達(dá)到了PR，且均為UTUC術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，考慮到目前尚無(wú)證據(jù)顯示UTUC和BC在PD-1抑制劑治療中存在療效上的差異，因此，這種現(xiàn)象考慮與本研究的樣本量過小有關(guān)。

在藥物的不良反應(yīng)方面，本研究中所有患者均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中乏力和食欲減退是最常見的不良反應(yīng)，其次為甲狀腺功能減退、皮疹伴瘙癢等，該結(jié)果與替雷利珠單抗的其他研究相近。替雷利珠單抗在ⅠA/ⅠB期安全性和耐受性臨床研究中顯示，治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為96.7%，最常見的不良反應(yīng)包括乏力、惡心和食欲下降。免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見皮疹、腹瀉和甲狀腺功能減退[8]。在本研究中有3例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，均為G1級(jí)，患者并無(wú)自覺癥狀，只是在定期臨床監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)。目前尚不完全清楚免疫治療導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退的機(jī)制，有研究指出甲狀腺自身免疫相關(guān)的基因突變與PD-1抑制劑引起的全身免疫反應(yīng)之間存在生物學(xué)途徑的相互作用[9]。甲狀腺功能減退一般在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后5周左右出現(xiàn)，女性和促甲狀腺激素是甲狀腺功能減退的相關(guān)因素[10]。治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者被認(rèn)為具有更好的預(yù)后[11-12]。

本研究中出現(xiàn)1例肝功能異常和1例腎功能異?；颊?，免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，其機(jī)制主要可能與腫瘤組織和健康組織的共有抗原引起CD4+和CD8+T細(xì)胞錯(cuò)誤地對(duì)正常的肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞發(fā)起免疫攻擊有關(guān)[13]。腎損傷的機(jī)制同樣不明，可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活T細(xì)胞后引起了自身免疫反應(yīng)有關(guān)，病理顯示急性間質(zhì)性腎炎是其最常見的類型[14]。但無(wú)論肝損傷還是腎損傷均被認(rèn)為是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療預(yù)后較差的表現(xiàn)[15-16]。

在本研究中出現(xiàn)了1例原發(fā)性腎上腺功能減退（primary adrenal insufficiency，PAI），經(jīng)過補(bǔ)充激素治療后好轉(zhuǎn)，PAI是一種罕見并發(fā)癥，但其引起的后果較嚴(yán)重，因此需要緊急應(yīng)對(duì)，其機(jī)制可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的自身免疫激活有關(guān)，既往自身免疫性疾病史是PAI發(fā)生的危險(xiǎn)因素[17-18]。

綜上所述，替雷利珠單抗在局部晚期和轉(zhuǎn)移性UC的二線治療中療效較好，常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)級(jí)別較低。但本研究樣本量較少，且存在回顧性研究產(chǎn)生的信息偏倚，因此尚需更多多中心、大樣本前瞻性研究結(jié)果來(lái)指導(dǎo)臨床治療。