卓亞，游焜，朱斌#，魏曉霞，吳虹杰

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1感染科，2肝膽外科，河南 新鄉(xiāng) 453100

原發(fā)性肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，由于其早期起病隱匿且患者缺乏重視、就診不及時(shí)，確診時(shí)多為中晚期，病死率較高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)每年新增肝癌患者約84萬例，而死亡患者達(dá)78萬例[1]。研究表明，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及肝癌導(dǎo)致的死亡密切相關(guān)，與普通人群相比，HBV陽性人群肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高約25倍[2]。生長(zhǎng)抑素可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，近年來逐漸應(yīng)用于肝癌的治療[3]。奧曲肽是生長(zhǎng)抑素類似物，臨床中應(yīng)用其治療胰腺癌、胃癌、宮頸癌均取得了較好療效[4]。然而奧曲肽治療HBV相關(guān)肝癌的臨床效果及其不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步探究。本研究探討奧曲肽輔助治療HBV相關(guān)肝癌患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的HBV相關(guān)肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②合并HBV感染；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、腎等重要臟器相關(guān)疾?。虎谌朐呵?周內(nèi)接受過介入治療或12個(gè)月內(nèi)接受過全身性輔助化療；③繼發(fā)性肝癌，或肝臟病變體積已超過全部肝臟的4/5；④生命體征失平穩(wěn)，生存期＜3個(gè)月[6]。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入106例患者。依據(jù)治療方法的不同將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組53例。兩組患者均接受常規(guī)支持治療，對(duì)照組患者采取奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案化療，觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受奧曲肽輔助治療。兩組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤分型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者均接受常規(guī)支持治療，包括護(hù)肝藥物、糾正貧血及凝血功能障礙、改善低蛋白血癥，同時(shí)給予營養(yǎng)支持及利尿劑等。對(duì)照組患者采取FOLFOX 方案化療：第 1、8天，85 mg/m2奧沙利鉑，靜脈滴注；第1～5天，200 mg/m2亞葉酸鈣聯(lián)合400 mg/m25-氟尿嘧啶，靜脈滴注。21天為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受奧曲肽治療。將0.2 mg奧曲肽加入到100 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，每天2次，21天為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有腫瘤病灶均消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 功能狀態(tài) 采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[8]評(píng)價(jià)兩組患者的功能狀態(tài)。記錄治療前后兩組患者的KPS評(píng)分，治療后KPS評(píng)分增加≥10分判定為功能狀態(tài)提高，治療后KPS評(píng)分增加＜10分或下降≤10分判定為功能狀態(tài)穩(wěn)定，治療后KPS評(píng)分下降＞10分判定為功能狀態(tài)降低。

1.3.3 生存情況 對(duì)所有患者進(jìn)行電話或門診隨訪，隨訪時(shí)間為1年，比較兩組患者化療結(jié)束后的1年生存率。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的常見抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]評(píng)價(jià)兩組患者的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)、手足綜合征以及肝功能不全。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率為73.58%（39/53），明顯高于對(duì)照組患者的43.40%（23/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.748，P=0.005）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 功能狀態(tài)的比較

治療后，觀察組患者的功能狀態(tài)降低率為16.98%（9/53），明顯低于對(duì)照組患者的47.17%（25/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.770，P=0.003）。（表3）

表3 治療后兩組患者的功能狀態(tài)[n（%）]

2.3 生存情況的比較

治療后，觀察組患者的1年生存率為73.58%（39/53），明顯高于對(duì)照組患者的45.28%（24/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.804，P=0.003）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)。觀察組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)、手足綜合征、肝功能不全發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞的腫瘤，是消化系統(tǒng)高發(fā)的惡性腫瘤之一，由于其發(fā)病初期臨床表現(xiàn)不明顯、癥狀較為隱匿、患者不重視、就診不及時(shí)等，確診時(shí)病情往往較嚴(yán)重，具有較高的病死率，其病死率居全部惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[10]。原發(fā)性肝癌的誘發(fā)病因有多種，包括病毒感染、長(zhǎng)期酗酒或吸煙、體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2、誤食了被黃曲霉素感染的食物、2型糖尿病等。其中，HBV或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是誘發(fā)原發(fā)性肝癌的主要因素，HBV感染更是促使肝癌發(fā)生發(fā)展甚至引起患者死亡的首要原因[11]。慢性HBV感染是嚴(yán)重威脅人類健康的常見傳染病之一，在全球范圍內(nèi)，約2.5億人為乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）攜帶者，同時(shí)中國每年約有30萬人因HBV引起的肝硬化或肝癌死亡[12]。研究證實(shí)，HBV DNA高載量是HBV相關(guān)肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，在所有肝癌患者中，由HBV感染導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌患者約占80%[13]。

目前臨床中針對(duì)原發(fā)性肝癌多采用索拉非尼等抗腫瘤藥物治療、局部消融治療、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞 化 療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及肝臟切除、肝移植等手術(shù)治療[14]。原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展是病毒感染、基因、環(huán)境因素及生活習(xí)慣等多種因素相互作用的結(jié)果，肝移植是最徹底的治療方法，可有效治療腫瘤病變和潛在的肝硬化等肝病，然而由于供體難以匹配等原因，患者的治療往往受限。射頻消融術(shù)應(yīng)用于早期原發(fā)性肝癌也可取得較好的療效，但往往受腫瘤體積、形態(tài)以及位置等因素制約[15]。TACE是介入療法的一種，適用的病程階段較廣泛，可用于過渡治療或姑息治療，通過動(dòng)脈內(nèi)輸注細(xì)胞毒性藥物并栓塞血管，誘發(fā)持續(xù)的細(xì)胞毒性反應(yīng)并阻止腫瘤區(qū)域的血液供應(yīng)，進(jìn)而引起癌變區(qū)域缺血性壞死，起到協(xié)同抗腫瘤作用[16]。但由于肝臟具有豐富的血供系統(tǒng)，且易形成門靜脈側(cè)支循環(huán)及微循環(huán)結(jié)構(gòu)變異，TACE往往栓塞不徹底，容易引起較重的肝損傷，而且較高的復(fù)發(fā)率嚴(yán)重影響了患者預(yù)后。尤其是HBV相關(guān)肝癌患者，接受TACE治療后因應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答以及其他外源性刺激等，極大可能會(huì)引起HBV再次激活，導(dǎo)致HBV DNA含量增加，再次引發(fā)肝臟損害[17]。相關(guān)研究證實(shí)，肝臟切除手術(shù)是提高原發(fā)性肝癌患者長(zhǎng)期生存率的有效治療手段之一，但肝臟根治性切除術(shù)對(duì)患者圍手術(shù)期的治療要求較高。由于原發(fā)性肝癌患者常伴有不同程度的門靜脈高壓癥和肝硬化，肝功能嚴(yán)重受損并且代謝與儲(chǔ)存功能衰減使得患者對(duì)于手術(shù)的承受力較差，同時(shí)在手術(shù)過程中需要不同時(shí)長(zhǎng)、不同程度地阻斷肝臟血供，殘余的部分肝臟功能尚不能代償，而且肝臟恢復(fù)血供后引發(fā)缺血再灌注損傷，導(dǎo)致肝臟合成凝血因子等生理功能進(jìn)一步受損，進(jìn)而增加了術(shù)后凝血功能障礙、腹腔及胸腔積液、電解質(zhì)失衡、肝創(chuàng)面滲血甚至肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防以及對(duì)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)事件的管理會(huì)影響患者的術(shù)后恢復(fù)情況及長(zhǎng)期生存率。

目前FOLFOX方案在臨床中應(yīng)用廣泛，但效果有限，且不良反應(yīng)較多，患者的治療過程較為痛苦。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率和1年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）?？赡艿脑?yàn)閵W曲肽是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素衍生物，可通過受體介導(dǎo)或非受體介導(dǎo)兩種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，且已被證實(shí)在上消化道出血、宮頸癌及內(nèi)分泌腫瘤等疾病中取得了良好療效[19]。奧曲肽能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，從而治療原發(fā)性肝癌，且具有療效好、藥效持久等優(yōu)點(diǎn)。王永峰等[20]研究證實(shí)奧曲肽可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。不良反應(yīng)方面，觀察組患者白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），提示奧曲肽聯(lián)合FOLFOX方案化療可有效降低白細(xì)胞減少的發(fā)生率，與李明霞[21]的研究結(jié)果一致。治療后，觀察組患者的功能狀態(tài)降低率明顯低于對(duì)照組，提示奧曲肽可通過提高治療效果、減輕不良反應(yīng)等途徑促進(jìn)患者病情恢復(fù)或減緩病情發(fā)展，進(jìn)而改善患者的功能狀態(tài)。

綜上所述，奧曲肽輔助治療HBV相關(guān)肝癌患者可有效提高臨床療效和1年生存率，降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，改善患者的功能狀態(tài)。