李 靖， 孫 巖

約90%的腎臟腫瘤為惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%，手術(shù)是治療腎惡性腫瘤的主要方式[1-2]。下肢深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是常見的血管外科疾病，惡性腫瘤、手術(shù)、臥床等因素均可增加DVT的發(fā)生風(fēng)險[3]。據(jù)統(tǒng)計，泌尿外科術(shù)后DVT發(fā)生率為0.7%～4.3%[4]，即使接受了標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，患者術(shù)后DVT發(fā)生率仍有0.8%[5]。血栓脫落可導(dǎo)致肺栓塞，遠期可導(dǎo)致血栓后綜合征等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量[6]。本研究回顧性分析我院接受手術(shù)治療的腎惡性腫瘤患者的臨床資料，分析腎惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生下肢DVT的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，旨在為臨床下肢DVT的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2016年1月至2021年12月于濟南市第一人民醫(yī)院泌尿外科接受手術(shù)治療的342例腎惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)住院期間是否發(fā)生下肢DVT分為DVT組(26例)和非DVT組(316例)。本研究中納入23種變量，根據(jù)自變量事件數(shù)(events per variable,EPV)原則[7]，取最小EPV=5，所需最小樣本量=EPV×自變量數(shù)=115例，實際納入342例符合要求。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查確診為腎惡性腫瘤；(2)單側(cè)發(fā)?。?3)病歷資料完整；(4)DVT組符合DVT的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有DVT病史者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重肝功能損害者。

1.3資料收集方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對象的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、手術(shù)時長、出血量、腫瘤性質(zhì)、手術(shù)方式等一般資料。并收集術(shù)后第1天血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、總蛋白(total protein,TP)、白細胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet,PLT)、活化部分促凝血酶原激酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)、D二聚體(D-dimmer,D-D)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,HsCRP)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)水平等生化指標(biāo)資料。其中HsCRP應(yīng)用西門子BNProSpec散射比濁特定蛋白分析儀進行檢測；HGB、WBC、PLT應(yīng)用希森美康XN-9000血液分析儀進行檢測；TP、BUN、Cr應(yīng)用羅氏Cobas c701全自動生化分析儀進行檢測；APTT、PT、FIB、FDP、D-D應(yīng)用希森美康CS-5100全自動凝血分析儀進行檢測。所用檢測試劑均為原裝配套試劑。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 DVT組年齡、女性人數(shù)比例大于非DVT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組BMI水平，以及有吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史的人數(shù)比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組腫瘤性質(zhì)及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 與非DVT組相比，DVT組腫瘤性質(zhì)為乳頭狀癌、嫌色細胞癌的比例更高，手術(shù)方式為根治性腎輸尿管切除的比例更大，手術(shù)時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤性質(zhì)及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組血液生化指標(biāo)比較 DVT組D-D、HsCRP水平高于非DVT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組HGB、TP、WBC、PLT、PT、APTT、FIB、FDP、BUN、Cr水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生DVT的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以發(fā)生下肢DVT為因變量，以年齡、性別、手術(shù)時間，以及D-D和HsCRP水平為自變量，進行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別為女性，以及更大的年齡、更長的手術(shù)時間、更高水平的D-D和HsCRP是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 兩組血液生化指標(biāo)比較

表4 腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的多因素logistic回歸分析結(jié)果

續(xù)表4

2.5腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測模型構(gòu)建 以腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨立危險因素構(gòu)建預(yù)測模型，制定評分系統(tǒng)并繪制列線圖。見圖1。經(jīng)檢驗，預(yù)測模型的一致性指數(shù)為0.855，模型校準(zhǔn)曲線與實際曲線重合良好(見圖2?)。驗證模型準(zhǔn)確性的ROC曲線下面積為0.855(見圖2?)。決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)結(jié)果表明，當(dāng)閾值概率在0.02～0.93這個區(qū)間時，患者的臨床凈獲益率最高，提示列線圖模型具有較好的臨床適用性(見圖2?)。

圖1 腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測模型列線圖

?預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線；?預(yù)測模型ROC曲線；?預(yù)測模型臨床決策曲線

3 討論

3.1DVT和肺栓塞統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥，已成為惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[9]。活動性腫瘤患者首次發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的概率為5.8%，復(fù)發(fā)率高達9.6%，患者確診靜脈血栓栓塞癥后第1年的病死率為64.5%，10年病死率高達88.1%[10]。據(jù)統(tǒng)計，腎臟手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的概率為0.7%～11.6%，嚴(yán)重影響了患者的康復(fù)進程和生活質(zhì)量[11]。本研究納入了342例接受手術(shù)治療的腎惡性腫瘤患者，其中26例患者發(fā)生下肢DVT，發(fā)生率約為7.60%。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別為女性，以及更大的年齡、更長的手術(shù)時間、更高水平的D-D和HsCRP是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨立危險因素(P<0.05)。

3.2腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的危險因素

3.2.1 年齡 高齡患者血管內(nèi)皮衰老，影響內(nèi)皮的纖溶功能，這可能是導(dǎo)致下肢DVT發(fā)病的原因之一[12-13]。此外，高齡患者多合并代謝、呼吸系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，由此導(dǎo)致的機體炎性介質(zhì)釋放可誘導(dǎo)凝血級聯(lián)反應(yīng)激活，損傷血管內(nèi)皮，增加下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，老年患者原發(fā)性下肢DVT的發(fā)生率約為56.73%，占比較高，考慮與老年患者身體機能減退、營養(yǎng)狀態(tài)下降、活動時間減少、合并心肺等慢性疾病、易出現(xiàn)肢體水腫等多種因素相關(guān)[16]。

3.2.2 性別 性別與下肢DVT發(fā)病的相關(guān)性尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，DVT組女性患者比例較高，考慮與女性激素水平有關(guān)。有研究顯示，富含雌激素的口服避孕藥是DVT發(fā)生的危險因素，尤其好發(fā)于肢體遠端[17-18]。雌激素可通過增加血小板黏附力途徑激活凝血系統(tǒng)，誘導(dǎo)血栓形成[19]。研究證實，雄性大鼠去勢后，體內(nèi)具有促進血小板聚集、刺激血管收縮功能的血栓素A2表達增多，表明雄激素在下肢DVT發(fā)病過程中發(fā)揮保護作用[20]。

3.2.3 手術(shù)時長 腎惡性腫瘤手術(shù)需在全身麻醉下實施，長時間維持統(tǒng)一體位和麻醉藥物的肌松作用可減慢血流速度，增加下肢DVT發(fā)生風(fēng)險[21]。此外，肌松藥物可增加高碳酸血癥的發(fā)生概率，高碳酸血癥狀態(tài)可影響患者的凝血功能，促使下肢DVT發(fā)生[22-23]。

3.2.4 D-D和HsCRP水平 炎癥反應(yīng)可激活凝血反應(yīng)，抑制纖溶活性，誘導(dǎo)下肢DVT發(fā)生[24]。HsCRP是經(jīng)典的炎性標(biāo)志物，可誘發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，促進DVT發(fā)生[25]。D-D是一類纖維蛋白原降解產(chǎn)物，是檢測DVT發(fā)病的常用指標(biāo)。研究表明，HsCRP和D-D是評估腫瘤相關(guān)靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險的潛在標(biāo)志物[26]。岑興強等[27]研究證實，凝血四項、D-D和HsCRP水平聯(lián)合評價可提高DVT的診斷效能。

3.2.5 其他潛在的危險因素 本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者腫瘤性質(zhì)和手術(shù)方式存在差異，提示二者可能是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的潛在危險因素。既往研究證實，腫瘤位置、分期是影響下肢DVT發(fā)生的危險因素。惡性程度較高的腫瘤在生長過程中可釋放大量血小板和凝血因子激活劑，激活外源性凝血途徑，誘發(fā)血栓形成[28]。不同手術(shù)方式損傷的范圍和對腹部和盆腔的影響存在差異，這可能會影響腹盆腔靜脈回流，增加血栓形成的概率。本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果未顯示腫瘤性質(zhì)和手術(shù)方式是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨立危險因素，這可能與納入樣本量較少有關(guān)。

3.3創(chuàng)新性和局限性 近年來，臨床預(yù)測模型相關(guān)研究日益增多，針對個體患者疾病發(fā)生的預(yù)測模型構(gòu)建對于指導(dǎo)臨床治療有重要意義[29]。本研究應(yīng)用R軟件以多因素logistic分析篩選得到危險因素，構(gòu)建了腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測模型。經(jīng)檢驗，本模型具有較好的準(zhǔn)確性，對預(yù)防腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT有指導(dǎo)價值。但是，本研究也存在一定的局限性，包括模型缺少外部樣本的驗證、病例為單中心來源、下肢DVT病例數(shù)較少等，結(jié)果可能不具有普遍性，有待更大樣本量的前瞻性研究予以驗證。

綜上所述，年齡、性別、手術(shù)時間以及D-D和HsCRP水平等是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨立危險因素，以此構(gòu)建的預(yù)測模型，可為腎惡性腫瘤患者術(shù)后下肢DVT的預(yù)防提供指導(dǎo)。