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        一例延誤診斷的11β-羥化酶缺乏癥患兒綜合治療5年情況分析

        2022-12-03 14:35:44雯,輝,
        中國臨床新醫(yī)學(xué) 2022年11期
        關(guān)鍵詞:檢測

        阮 雯, 姚 輝, 蘭 天

        1 病例介紹

        患者,男,2017年4月5日(2歲7個(gè)月時(shí)),主訴“發(fā)現(xiàn)外生殖器色素沉著伴陰莖增大2年余”?;純鹤猿錾鷷r(shí)發(fā)現(xiàn)外生殖器色素沉著,陰莖較同齡兒偏大,全身皮膚偏黑,平素?zé)o拒食、惡心、嘔吐等不適,遂至武漢兒童醫(yī)院門診就診。既往病史無特殊,父親身高173 cm,母親身高149.4 cm,遺傳身高(167.4±4)cm。體格檢查:血壓96/57 mmHg,身高100.5 cm(97百分位),體重17 kg(>97百分位)。膚色偏黑,乳頭、乳暈及外生殖器明顯色素沉著,陰莖長3.5 cm,直徑2 cm,右側(cè)陰囊可觸及大5 cm×3 cm包塊,左側(cè)睪丸2 ml。輔助檢查:三大常規(guī)及生化功能正常,Na+138.1 mmol/L,K+4.27 mmol/L,促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)175 pg/ml,皮質(zhì)醇(cortisol,CORT)8am 381.74 nmol/L,睪酮(testosterone,T)0.32 ng/ml,腎素0.75 μIU/ml,17α-羥孕酮(17α-hydroxyprogesterone,17-OHP)11.18 ng/ml,雄烯二酮(androstenedone,AD)>10 ng/ml(見表1)。染色體:46,XY。骨齡8歲(骨齡身高<3百分位,距3百分位19.4 cm)。性腺彩超示右側(cè)陰囊區(qū)交通性鞘膜積液。腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增粗。初步診斷為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,出院后予氫化可的松早3 mg,中2 mg,晚3 mg口服。1個(gè)月后完善亞全外+MLPA基因測序結(jié)果示,CYP11B1處復(fù)合雜合突變:Exon1-6Del(Het)、c.395+1G>A(Hem,denovo突變)。見圖1。結(jié)合檢查結(jié)果,診斷為11β-羥化酶缺乏癥(11β-hydroxylase deficiency,11β-OHD)單純男性化型?;純河谕?0月因“右側(cè)睪丸交通性鞘膜積液”在武漢兒童醫(yī)院行雙鞘狀突高位結(jié)扎術(shù),后定期隨訪。規(guī)律隨訪4年余后,患兒于2022年1月26日(7歲5個(gè)月時(shí))因“發(fā)現(xiàn)睪丸增大2個(gè)月余”,考慮以“11β-OHD(單純男性化型)、中樞性性早熟”收入院。體格檢查:血壓107/59 mmHg,身高132.1 cm(75~90百分位),體重32 kg(90~97百分位),面容正常,陰莖長4.2 cm,直徑1.9 cm,雙側(cè)睪丸4 ml,無腋陰毛生長。輔助檢查:生化常規(guī)檢查正常,ACTH 179 pg/ml,T 0.21 ng/ml,17-OHP 6.73 ng/ml,CORT8am 138.69 nmol/L(見表1)。以超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(UPLC-MS/MS)檢測類固醇激素示:11-脫氧皮質(zhì)酮7.218 ng/ml、11-脫氧皮質(zhì)醇56.885 ng/ml,11β羥-雄烯二酮(11β-hydroxyandrostenedione,11OHAD)0.755 ng/ml(參考范圍0.192~3.33 ng/ml),11-酮睪酮(11-ketotestosterone,11KT)0.34 ng/ml(參考范圍0.05~0.606 ng/ml),11-酮雙氫睪酮(11-ketodihydroxytestoterone,11DHKT)<0.05 ng/ml。促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn):黃體生成素(LH)峰值=3.45 mIU/ml,卵泡刺激素(FSH)峰值=13.17 mIU/ml,LH峰值/FSH峰值=0.26。患兒腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮數(shù)值在正常范圍內(nèi)(見表1)。腎上腺CT+平掃示左側(cè)腎上腺稍粗約5 mm。雙側(cè)睪丸未見明顯異常(左側(cè):2.2 cm×1.0 cm×1.3 cm,右側(cè):2.5 cm×1.0 cm×1.4 cm)。骨齡:12歲(骨齡身高<3百分位,距3百分位6 cm)。24 h血壓監(jiān)測:平均血壓90/54 mmHg?;純撼踉\時(shí)根據(jù)陰莖增長等高雄激素表現(xiàn)及17-OHP、AD等激素水平升高以及基因結(jié)果等確診為11β-OHD(單純男性化型),出院后予氫化可的松11.5 mg/(m2·d)口服對癥治療(早3 mg,中2 mg,晚3 mg)。2017年11月15日因骨齡身高明顯受損,給予生長激素治療,2019年10月因骨齡增長過快以及身高太低加用來曲唑治療。隨訪近5年后患兒的骨齡與年齡差由初診時(shí)5年余轉(zhuǎn)為4年余,未進(jìn)一步增加。使用生長激素后年身高增長改善(見圖2)。血壓一直處于正常水平。

        表1 患兒初診及最后一次復(fù)診情況對比

        ①患者c.395+1G>A的半合子突變;②患者父親chr8無突變;③患者母親chr8無突變

        圖2 患兒年齡增長過程中身高與體重變化情況圖

        2 討論

        2.111β-OHD是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中僅次于21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency,21-OHD)的第二常見的類型(占5%~8%),發(fā)病率約為1/200 000~1/100 000[1]。本病由編碼11β-羥化酶的CYP11B1基因突變導(dǎo)致11β-羥化酶缺乏,造成腎上腺類固醇合成途徑中的皮質(zhì)醇、醛固酮產(chǎn)生減少,11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮升高,進(jìn)一步導(dǎo)致血清腎素活性降低。近幾年,臨床對21-OHD進(jìn)行了深入而廣泛探討,但對11β-OHD的認(rèn)識相對局限,目前國內(nèi)有部分案例分析提及11β-OHD的新發(fā)基因報(bào)道[2-4],暫無長期綜合治療的相關(guān)情況分析。11β-OHD可分為經(jīng)典型和非典型[5]。經(jīng)典型11β-OHD主要表現(xiàn)為外周性性早熟、女性外生殖器男性化,近2/3患者初診時(shí)即伴有高血壓。非典型11β-OHD患者占比較少,患者出生時(shí)大多正常,不會出現(xiàn)高血壓。11-脫氧皮質(zhì)醇是診斷11β-OHD最可靠的生化指標(biāo)。本例患者出生即有相關(guān)臨床表現(xiàn),但未能及時(shí)就診,因此延誤診斷。本文回顧其綜合治療的相關(guān)情況,為本病的治療提供經(jīng)驗(yàn)和參考。

        2.211β-OHD是由CYP11B1突變引起的一種常染色體隱性遺傳病,基因編碼11β-羥化酶,缺乏該酶會導(dǎo)致底物11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮過度積累,11-脫氧皮質(zhì)酮過量會導(dǎo)致低腎素性高血壓[6],而11-脫氧皮質(zhì)醇則被分流到雄激素途徑,引起雄激素過量[7]。在類固醇合成的過程中,11β-羥化酶可參與3個(gè)通路:(1)催化11-脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮[8],其特點(diǎn)為低腎素性高血壓,約2/3患者伴有高血壓[9];(2)催化11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇,在ACTH刺激下雄激素合成增加導(dǎo)致高雄激素血癥[10];(3)分別催化AD和T轉(zhuǎn)化為11OHAD和11β羥-睪酮(11β-hydroxytestosterone,11OHT)。11OHAD和11KT[11],這幾種類固醇激素稱為11-氧雄激素,參與患兒高雄激素的致病。本例患兒11-氧雄激素水平均在正常偏低水平。

        2.311β-羥化酶活性降低引起皮質(zhì)醇合成受阻,11-脫氧皮質(zhì)醇、11-脫氧皮質(zhì)酮、17-OHP、AD、T等前體產(chǎn)物堆積。如果僅檢測17-OHP、AD及T,易誤診為21-OHD[12]。兩者主要的鑒別點(diǎn)為:11β-OHD是低血鉀性高血壓、血漿腎素活性低下;血11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇升高。而21-OHD是高鉀低鈉和血漿腎素水平升高。本例患者初診時(shí)血壓、電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi),腎素水平稍偏低,17-OHP 11.18 ng/ml,未檢測11-脫氧皮質(zhì)酮水平,無法明確診斷是21-OHD還是11β-OHD,最終基因檢查得以確診。因此除基因檢測外,檢測11-脫氧皮質(zhì)醇是11β-OHD診斷的關(guān)鍵。如果1次檢測能檢測出3條通路所涉及的多種類固醇激素水平,則有利于診斷。

        2.4目前國內(nèi)外研究已經(jīng)顯示出UPLC-MS/MS檢測20種類固醇水平的優(yōu)勢[5,13]。最近一次隨訪中,以UPLC-MS/MS檢測患兒類固醇激素水平顯示:11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇均升高,經(jīng)11β-羥化酶催化生成的下游皮質(zhì)醇下降,說明由11-脫氧皮質(zhì)醇經(jīng)11β-羥化酶生成皮質(zhì)醇的通路受阻;AD及T明顯升高,但其下游11OHAD、11KT仍處在正常偏低水平,說明由T、AD經(jīng)11β-羥化酶生成11-氧雄激素的通路受阻,這兩者均符合11β-OHD的表現(xiàn)。檢測11-脫氧皮質(zhì)醇是用于診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。隨訪過程中患兒血11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇與17-OHP的波動趨勢相似,這2項(xiàng)可能可以作為檢測指標(biāo)反映患兒治療效果。超生理劑量(10~15 mg/m2)的氫化可的松替代治療能抑制ACTH分泌,從而抑制11-脫氧皮質(zhì)酮及雄激素的過度分泌。目前國內(nèi)尚無11β-OHD診治指南。本病治療主要參考治療21-OHD,但11β-OHD不能加用鹽皮質(zhì)激素治療。本例患兒病初主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、骨齡超前、身高增長。患兒接受了氫化可的松11.5 mg/(m2·d)替代治療。因骨齡身高嚴(yán)重受損,預(yù)測成年終身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于3百分位,加用了生長激素及芳香化酶抑制劑(來曲唑)。使用生長激素的前2年,年身高增長接近10 cm。但正常劑量的氫化可的松聯(lián)合生長激素治療第2年骨齡增長1年半,考慮控制效果欠佳。在第3年患兒實(shí)際年齡5歲2個(gè)月,但骨齡已進(jìn)展至10歲,骨齡身高明顯落后(<3百分位,距3百分位相差8.6 cm),告知家長超說明書用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后加用來曲唑,后期骨齡增長速度放緩。在近5年的治療中,患兒的骨齡與年齡差由初診時(shí)5年余轉(zhuǎn)為4年余,骨齡身高距離3百分位由初診時(shí)19.4 cm降為6 cm,明顯改善骨齡身高的落后,激素水平較治療前也有改善。此次因“睪丸增大至4 ml”復(fù)診,擔(dān)心患兒存在中樞性性早熟,完善促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)提示中樞性腺軸尚未完全啟動,故暫不加用促性腺激素釋放激素激動劑治療,提示綜合治療對患兒的病情有明顯改善。但由于患兒診斷延誤,骨齡超前過多、骨齡身高受損嚴(yán)重,治療僅能改善而不能完全追平落后的骨齡身高。因此,對于此類疾病要早診斷、早治療,避免產(chǎn)生后續(xù)的骨齡超前、身高明顯落后同齡兒、終身高抑制等表現(xiàn)。

        綜上所述,本例患兒在延誤診斷后使用氫化可的松聯(lián)合生長激素、來曲唑治療近5年后,患兒骨齡身高明顯改善,血壓控制在正常水平,無明顯不良反應(yīng),顯示出綜合治療的優(yōu)勢。11β-OHD是一種需要終身治療的疾病,需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、激素水平等進(jìn)行診斷,且需與21-OHD相鑒別。11-脫氧皮質(zhì)醇是用于診斷的關(guān)鍵指標(biāo),但對于隨訪治療中11-脫氧皮質(zhì)醇控制在何種水平尚無明確結(jié)論,可進(jìn)一步研究將患兒11-脫氧皮質(zhì)醇控制在較低水平,療效是否會更好。如果診斷延誤或治療不當(dāng),會造成外周性性早熟繼而中樞性性早熟、矮小、性腺內(nèi)腎上腺殘基瘤及生殖功能受損等表現(xiàn),應(yīng)早診斷、早治療。

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