呂燕妮，付龍生，陳 瑾，梁慧婷，龍 勇*

（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院1. 藥學(xué)部 2. 神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006）

院內(nèi)感染也叫醫(yī)院獲得性感染（Healthcareassociated infection，HAP），是指住院患者在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染。有研究數(shù)據(jù)顯示，HAP 的發(fā)生率為4%左右[1]。在有選擇的人群中觀察普通病房中的HAP，其發(fā)生率約為0.9%，而危重癥、臥床患者集中的重癥監(jiān)護病房中，HAP 的發(fā)生率比普通病房更高，在15.3% 左右。HAP是導(dǎo)致患者出現(xiàn)臨床不良事件甚至死亡的重要原因[2]。有效預(yù)防和干預(yù)HAP 能夠提高住院患者的臨床診治效果，縮短其住院天數(shù)。神經(jīng)內(nèi)科的主要病種包括腦梗死、腦出血、癲癇、帕金森病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，這些疾病患者平均住院天數(shù)都比較長，時間跨度從7 d 至90 d 不等[3]。因神經(jīng)內(nèi)科患者住院時間較長，肢體活動受限，醫(yī)囑往往以平躺、靜臥為主，因此有數(shù)據(jù)顯示神經(jīng)內(nèi)科HAP 的發(fā)生率超過50%[4]，屬于HAP 的高?？剖襕5]。有效預(yù)測患者HAP 的發(fā)生率，以便及時進行預(yù)防和調(diào)整診療措施，是降低HAP 發(fā)生率的重要手段，而目前這一預(yù)測方式少見報道。列線圖（Nomogram）是以多因素回歸分析為算法，使用分析結(jié)局事件所相關(guān)的多個風(fēng)險因素進行打分，以多風(fēng)險因素方式預(yù)測某一臨床結(jié)局事件的發(fā)生概率。近年來，列線圖被引入醫(yī)療領(lǐng)域，應(yīng)用于預(yù)測患者依從性、疾病發(fā)生概率等事件中。藥師作為“醫(yī)、護、藥”團隊中的重要一員，在臨床患者的治療中發(fā)揮著重要作用，預(yù)防HAP 的發(fā)生也是臨床藥師協(xié)助醫(yī)師管理好病人的重要環(huán)節(jié)。臨床藥師運用列線圖對患者HAP 的發(fā)生風(fēng)險進行預(yù)測，能夠有效評估神經(jīng)內(nèi)科患者HAP 的危險因素，從而為臨床醫(yī)師診治工作的開展的提供參考。本文擬建立一種神經(jīng)內(nèi)科患者HAP 獲得風(fēng)險的預(yù)警模型，并對其臨床應(yīng)用價值進行評價?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

收 集2020 年1 月1 日 至2021 年12 月31 日 在 某院神經(jīng)內(nèi)科住院患者的30 項信息（見表1），30 項信息資料必須完整，如果收集的資料至出院時尚不完善，則排除病例。HAP 的診斷參考參照《醫(yī)院感染診斷標準》，且為入院48 h 后新發(fā)生的HAP。最終共納入200 例患者的臨床資料，其中HAP 患者有38 例，無HAP 患者有162 例。在這些患者中，有男性114 例，女性86 例，平均年齡（60.0±3.2）歲。在38 例HAP 患者中，肺部感染患者有28 例，敗血癥合并肺部感染患者有7 例，敗血癥患者有1 例，膿毒血癥患者有2 例。

1.2 方法

收集所有患者的30 項宿主自身因素和醫(yī)療環(huán)境信息，采用最小絕對壓縮算法行Lasso 多變量回歸，并在R 軟件中應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析篩選獨立風(fēng)險因素構(gòu)建列線圖，預(yù)測模型用C 指數(shù)進行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

最小絕對壓縮Lasso（Least absolute shrinkage and selection operator）算法，值設(shè)定為95% 雙側(cè)置信區(qū)間CI（Confidence Interval）。在3.1.2 版本R 軟件中進行多因素Logistic 回歸分析，所獲得的風(fēng)險因素在R3.1.2 軟件的Rms 軟件包中構(gòu)建列線圖。

1.4 模型評估

引用重復(fù)抽樣方法bootstrap 驗證（設(shè)定1,000 次數(shù)），計算相對C 指數(shù)（C-index）進行模型評估，0.5 ：模型沒有任何預(yù)測能力；0.5 ～0.7 ：模型有比較差的準確性；0.71 ～0.9 ：模型有中等的準確性；＞0.9 ：模型有高準確性。

2 結(jié)果

2.1 研究對象特征

本研究共納入200 例患者的臨床資料，其中38 例為HAP 患者，162 例為無HAP 患者。其中有腦梗死患者137 例、腦出血患者35 例、帕金森病患者7 例、重癥肌無力患者4 例、癲癇患者3 例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者3 例、周圍神經(jīng)病患者2 例、吉蘭- 巴雷綜合征患者2 例、低顱壓綜合征患者1 例、阿爾茨海默病患者1 例、自身免疫性腦病患者1 例、脫髓鞘性腦病患者1 例、脊髓炎患者1 例、三叉神經(jīng)痛患者1 例、線粒體腦肌病患者1 例。HAP 及無HAP 患者的30 項詳細信息見表1。

表1 HAP 及無HAP 患者的30 項目詳細信息（例）

20 87 107手術(shù)（頭頸部、胸部或上腹部）是8 49 57否30 113 143留置胃管是28 126 154否10 36 46平臥位否22 27 49是11 84 95大部分時間是 5 51 56交叉感染（呼吸器械等）否1 7 8不確定 31 151 182是6 4 10降鈣素原異常 22 112 134正常 16 50 66 C 反應(yīng)蛋白正常 20 44 64異常 18 118 136血象（白細胞）正常 19 63 82異常 19 99 118血氧正常 28 116 144異常 10 46 56尿路感染正常 16 74 90異常 22 88 110預(yù)防性使用抗菌藥物否23 111 134是15 51 66腦脊液檢查結(jié)果異常 16 44 60正常 22 118 140否

2.2 風(fēng)險因素篩選

使用Lasso 回歸后，患者的30 個信息中，有6 個特征信息具有非零系數(shù)，被降維為潛在預(yù)測因子（見圖1），Logistic 回歸后這6 個特征信息分為年齡、基礎(chǔ)疾病、長期臥床、侵襲性操作、降鈣素原、預(yù)防性使用抗菌藥物（見表2）。

圖1 使用Lasso 回歸模型篩選特征信息

表2 Logistic 回歸篩選風(fēng)險因素

2.3 列線圖模型的構(gòu)建

應(yīng)用R 軟件畫列線圖，建立預(yù)警神經(jīng)內(nèi)科患者HAP 獲得風(fēng)險因素的列線圖模型（圖2），包含了年齡、基礎(chǔ)疾病、長期臥床、侵襲性操作、降鈣素原、預(yù)防性使用抗菌藥物六個獨立危險因素。這六個獨立危險因素都有對應(yīng)的線段并帶有刻度，刻度長度代表因素對結(jié)局事件的貢獻大小。這六個因素取值加和總分及其分數(shù)垂直線所對應(yīng)的概率值，表示發(fā)生風(fēng)險因素的概率。構(gòu)建的列線圖模型提示，年齡≥60 歲、合并基礎(chǔ)疾病≥3 種、長期臥床、具有侵襲性操作、降鈣素原異常時，列線圖模型評分較高，相對應(yīng)的患者獲得HAP 的風(fēng)險越大。

圖2 神經(jīng)內(nèi)科患者獲得HAP 風(fēng)險的列線圖

2.4 模型評價

Boostrap 法為自抽樣法，采用的是對樣本人群的自我重復(fù)抽樣，用C 指數(shù)進行衡量，越接近1 提示模型預(yù)測能力越準確。最終得模型C 指數(shù)為0.935（95% 可信區(qū)間：0.919 ～0.991，見圖3），并通過自舉驗證確定為0.900，說明神經(jīng)內(nèi)科患者獲得的HAP 模型具有高預(yù)測性。

圖3 神經(jīng)內(nèi)科患者獲得HAP 預(yù)測模型的校正曲線

3 討論

按HAP 途徑的來源，其發(fā)病機制可分為外源性和內(nèi)源性。外源性感染以外界的接觸來源為主，外界的接觸感染來源主要包括臨床中的患者、醫(yī)師、護士及在病房從事醫(yī)療的工作人員，或醫(yī)療器械，這些都是每天處在病房環(huán)境中的事物，病原菌附著在這些人員或器械上，與之接觸就有可能發(fā)生HAP。另外，感染還可來源于內(nèi)部（即內(nèi)源性感染），內(nèi)部的病原菌指存在于患者體內(nèi)（如鼻、口腔、咽喉等開放性腔道中）的病原菌，這些病原菌可能在一定條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?。目前臨床上治療HAP 最關(guān)鍵的就是針對病原菌的菌種用藥。引起HAP 常見的致病菌包括革蘭陰性菌，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌等，但近年來革蘭陽性菌感染的發(fā)生率也在逐步增高，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌和糞腸球菌等。這些病原菌的流行病學(xué)特征不太一致，因人員、病房、病種的不同而有所差異?，F(xiàn)階段，有關(guān)病原菌的診斷技術(shù)也在不斷提高，從傳統(tǒng)的涂片鏡檢、生化反應(yīng)、免疫學(xué)檢測等，發(fā)展到下一代測序（Next-generation sequencing technologies，NGS）技術(shù)。NGS 技術(shù)可直接對標本進行測序，來檢測未知病原微生物。近年來抗革蘭陰性菌藥物也上市了，如頭孢他啶阿維巴坦 等三代頭孢藥物，此類藥物單用或與其他抗革蘭陰 性菌藥物聯(lián)用，在治療革蘭陰性菌多重耐藥菌或泛耐藥菌中有良好的效果。

2018 年版指南中，推薦的常見HAP 危險因素共23個[6]，而文獻報道提供了更多的HAP 風(fēng)險因素，如基礎(chǔ)疾病、心臟功能、抗菌藥物品種的選擇和應(yīng)用時間等[7]。還有文獻研究指出，意識障礙、侵入性操作、基礎(chǔ)免疫功能低下也可能是導(dǎo)致HAP 發(fā)生的風(fēng)險因素[8]。在眾多的基礎(chǔ)、檢查和檢驗信息中，利用哪幾項信息對神經(jīng)內(nèi)科患者發(fā)生HAP 的風(fēng)險因素進行評估，是值得臨床醫(yī)生和藥師需要思考的問題。本研究中我們以統(tǒng)計學(xué)模型結(jié)合實際臨床患者信息進行預(yù)警模型構(gòu)建。列線圖的基本原理是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，其中多個預(yù)測因素采用帶刻度的線段，這些線段都是根據(jù)因素對結(jié)局變量的貢獻程度而分定的，且每個貢獻程度都有對應(yīng)的取值賦分，各個因素相加得到總評分，通過總評分與解決事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系，計算出風(fēng)險因素結(jié)局事件的預(yù)測值。近年來列線圖在預(yù)測患者依從性、疾病出現(xiàn)概率等事件上取得了良好的效果，為臨床個體化治療提供了依據(jù)。如列線圖可用于對膽囊癌根治性切除術(shù)患者的臨床預(yù)后進行預(yù)測，還可準確直觀地預(yù)測膽囊癌根治術(shù)后患者的生存概率[9]，并可用于預(yù)測糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險事件[10]。研究指出，在醫(yī)院HAP 方面，4個風(fēng)險因素構(gòu)建的住院患者獲得耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌預(yù)測列線圖模型，能夠較為準確地預(yù)測住院患者獲得HAP 的風(fēng)險[11]。而更多關(guān)于列線圖在HAP 方面的應(yīng)用尚未見報道。神經(jīng)內(nèi)科患者普遍存在高齡、自身免疫力低、長期臥床等問題，單個干預(yù)因素可能效果不佳，對這些因素進行綜合防治，才更能有效地預(yù)防病人發(fā)生HAP，改善其預(yù)后，防止HAP 爆發(fā)。

本研究將神經(jīng)內(nèi)科患者的30 個臨床信息降維后，其中有6 個信息作為預(yù)測因素。構(gòu)建的列線圖模型表明，年齡≥60 歲、合并基礎(chǔ)疾病≥3 種、長期臥床、具有侵襲性操作及降鈣素原異常時，列線圖模型評分較高，相對應(yīng)的患者獲得HAP 的風(fēng)險也越大。本研究中樣本量有限，今后應(yīng)繼續(xù)納入更大樣本的患者數(shù)據(jù)，以支持該模型的進一步驗證和應(yīng)用。