陳 梅 ，伍卓強 ，郭廣源 ，楊利忠

（1. 廣州市番禺區(qū)第五人民醫(yī)院a. 超聲科 b. 放射科，廣東 廣州 511495 ；2. 廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院a. 超聲科 b. 放射科，廣東 廣州 511495）

進入到新世紀以來，全世界范圍內(nèi)每年報告的肝細胞癌病例遠超七十萬，而死亡率高達90% 以上。其中大多數(shù)的肝細胞癌患者在確診時已經(jīng)進入了中晚期，也就是說完全沒有治愈的可能。針對不可切除肝癌而言，目前臨床上最為主流的兩種治療手段是索拉非尼和化療栓塞術(shù)。眾所周知，EASL 和美國肝病學會針對中期的肝細胞癌病患都首推化療栓塞術(shù)來進行系統(tǒng)治療，而針對晚期病患則主要推薦應(yīng)用索拉非尼治療手段[1]。

在有關(guān)肝細胞癌的項目研究或病患治療過程中能夠直接決定其治療方案繼續(xù)進行的一個重要方面在于應(yīng)用治療手段后產(chǎn)生的療效評價如何。通常而言，對于腫瘤的治療，不可忽視的一個指標就是病患真實存活的時長，而這個指標應(yīng)用于臨床實踐并不廣泛。病患在治療過程中出現(xiàn)腫瘤消失或者體積變小等情況是非常影響病患自身的日常生活的，因此就觀察終點而言，在臨床實踐中較為常用的依據(jù)為疾病進展時間和腫瘤反應(yīng)率。肝細胞癌病患應(yīng)用某類分子靶向藥物或是TACE 等治療手段應(yīng)對疾病時，腫瘤會產(chǎn)生部分壞死等情況，而其體積大小基本不受影響。RECIST 標準主要針對的是腫瘤體積大小的變化程度，而幾乎不涉及有關(guān)腫瘤壞死等內(nèi)容，故而導(dǎo)致療效評估水平較低，因此才有了mRECIST 以及EASL 標準。本文就影像學評價標準在肝細胞癌治療中的應(yīng)用來進行進一步的探討。

1 實體瘤療效評價標準的演變

二十世紀七十年代末期，有關(guān)實體瘤的WHO 療效評價標準就出現(xiàn)了，其主要應(yīng)用垂直雙徑測量等手段來評估療效水平。進入到新世紀之后，加拿大的權(quán)威癌癥研究機構(gòu)、美國癌癥研究機構(gòu)以及歐洲癌癥研究組織通過大量的臨床實踐研究，最終在多項研究內(nèi)容中提出了廣為人知的RECIST 標準。

總體而言，RECIST 標準以及WHO 標準其主要評價對象還是腫瘤受到藥物治療的效果。具體到索拉非尼或者局部介入等相關(guān)治療手段時，通常導(dǎo)致腫瘤壞死，而其體積大小基本不受影響。所以，在有關(guān)肝癌療效評價體系中，RECIST 標準以及WHO 標準顯然已經(jīng)不合時宜了。要想在這兩種療效評估標準的基礎(chǔ)上進行優(yōu)化完善，就不可避免需要針對活性病灶進行深入研究，因而有了后來的EASL 標準。之后根據(jù)RECIST 標準的臨床實踐研究，加上活性病灶相關(guān)學術(shù)概念的引入，就形成了mRECIST 標準。活性病灶具體而言是在增強磁共振成像或增強CT 等條件下出現(xiàn)的病灶強化區(qū)域[2]。

按照EASL 標準或WHO 標準來看，CR 的概念是指活性病灶完全從病患體內(nèi)消失；而PR 的概念則是用來表示所有病灶在進行雙徑相乘相加之后減少一半；而PD 的相關(guān)概念表示有百分之二十五的可能將會在原有活性病灶基礎(chǔ)上產(chǎn)生新病灶；SD 則用來表示處于PD 與PR 兩者之間的中間狀態(tài)。通過應(yīng)用mRECIST 標準以及RECIST 標準，能夠在較短時間內(nèi)根據(jù)非靶病灶反應(yīng)以及靶病灶反應(yīng)來合理判斷總體病灶的具體反應(yīng)。就靶病灶反應(yīng)而言，CR 相關(guān)概念表示所有活性病灶完全從病患體內(nèi)消失；而PR 的具體含義是活性病灶或者靶病灶其相關(guān)最長路徑相加總和會整體削減百分之三十；PD 相關(guān)概念則是總和呈現(xiàn)出激增百分之二十的表現(xiàn)；SD 的病灶反應(yīng)狀態(tài)則會處于PD 與PR 兩者之間。另外，在有關(guān)非靶病灶反應(yīng)相關(guān)評價中可以看到，CR 意味著非靶病灶全部消失于體內(nèi)；SD 則表示治療效果并不明顯，始終存在非靶病灶；PD 具體表示非靶病灶的治療效果不佳，但也有可能是產(chǎn)生了部分新病灶。

2 影像學評價標準在肝癌中的應(yīng)用

目前，有關(guān)肝細胞癌病患的有效臨床實踐治療手段已經(jīng)在較大程度上獲得了廣泛的認可，整體而言，針對肝移植手術(shù)或者直接切除等治療方式所對應(yīng)的療效評價水平較高。具體來說，如果通過肝移植手術(shù)或者切除手術(shù)直接將能夠檢測到的腫瘤病灶清除出病患體內(nèi)，則可將其療效評價定為CR 等級；而通過相應(yīng)治療手段沒有能將肝細胞腫瘤全部清除出病患體內(nèi)，則基本上可認定該治療是無效的。接下來針對影像學評價標準做深入闡釋，以此來說明其應(yīng)用于索拉非尼或者局部介入等治療手段中的關(guān)鍵性作用[3]。

2.1 mRECIST 和EASL 標準比較

眾所周知，EASL 標準與mRECIST 標準在選取測量對象上是一致的，準確而言，兩者都通過針對活性病灶的具體體積大小來進行療效評價，但總體而言，兩種療效評價標準也存在較為明顯的區(qū)別。首先是在針對活性病灶體積大小的具體測量方式上存在差異，EASL 標準通常采用雙徑測量的方式，而mRECIST 標準則是通過單徑測量來完成的[4]。此外，在針對病灶數(shù)目的測量上也存在較大的差異，EASL 標準其測量對象覆蓋了所有可以被現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)所檢測到的靶病灶，而mRECIST 標準則明確規(guī)定同一個靶器官其測量的靶病灶是不能超過兩個的?；谏鲜鰞煞N療效評價標準的部分差異，韓國著名醫(yī)學學者Kim 通過大量臨床試驗研究，開創(chuàng)性地進行了一項極為有醫(yī)學意義的實踐比較，也就是針對EASL標準以及mRECIST 標準進行系統(tǒng)性地實踐理論探索，在大量臨床實踐數(shù)據(jù)的支撐下來探索兩種評價標準在肝細胞癌病患存活時間這一指標上的預(yù)測能力。此次實踐探索選取了292 名肝細胞癌病患，且其首選的治療方案都是TACE 治療法，經(jīng)過常規(guī)治療過程之后，選取術(shù)后一個月這個時間節(jié)點來應(yīng)用EASL 標準以及mRECIST 標準完成相關(guān)的影像學評價。通過此次實踐研究，最終試驗結(jié)論是這兩種療效評價標準針對總體病灶的系統(tǒng)性評價不存在明顯差異，在試驗數(shù)據(jù)上反映為kappa 接近于0.95。此外，這兩者針對肝細胞癌病患存活時間的預(yù)測能力表現(xiàn)也極為相當，不存在明顯差異，在試驗數(shù)據(jù)上反映為C 指數(shù)都接近0.75。由這個著名的醫(yī)學試驗所得出的最終結(jié)論認為兩種療效評價標準的應(yīng)用能力基本一致，但就測量方式、應(yīng)用周期而言，mRECIST 標準更加值得選擇。

2.2 mRECIST、EASL 標準病灶數(shù)目的選擇

在進行肝細胞癌病患的具體療效評價時，各類評價標準都可以僅僅針對靶病灶來做具體評價，當然，基于整體療效評價而言，可以通過結(jié)合非靶病灶、靶病灶以及新病灶的方式來完成總體療效評價。二十世紀初時，著名學者Riaz 根據(jù)大量試驗數(shù)據(jù)指出，多結(jié)節(jié)與單結(jié)節(jié)在不影響主索引病灶的情況下就能夠完全體現(xiàn)腫瘤留存的總體狀態(tài)，并且能夠得到較好的評價療效反饋。后來，部分學者認為，在臨床實踐過程中，根據(jù)靶病灶反應(yīng)通常完成不了病患具體存活時長的預(yù)測，但總體病灶的狀態(tài)能夠較大程度上符合實際存活結(jié)果。其中最為主要的一個原因可能是靶病灶反應(yīng)直接排除了治療過程之外的其他病情影響，而整體來看處于治療區(qū)外的所有病灶都極大程度上反映了生存狀態(tài)[5]。2013 年的相關(guān)試驗研究中顯示，總體病灶反應(yīng)以及靶病灶反應(yīng)在進行治療后針對病患存活時間的預(yù)測方面都有較為理想的表現(xiàn)，但總體病灶反應(yīng)評價在較大程度上能夠呈現(xiàn)新病灶的具體狀態(tài)。針對靶病灶具體數(shù)目而言，在mRECIST 標準下，同一個靶器官對應(yīng)的靶病灶是不能超過兩個的，但目前還缺乏實際驗證。反觀EASL 標準則規(guī)定需要測量所有能夠檢測的靶病灶，這無疑直接導(dǎo)致醫(yī)學研究人員需要投入更多的時間成本。對比EASL 評價標準與mRECIST標準，針對多結(jié)節(jié)腫瘤而言，有關(guān)試驗數(shù)據(jù)表明，選取所有病灶或者僅兩個靶病灶，在具體的影像學評價上所獲得的效果是一致的，且在病患存活時間預(yù)測能力上也處于同一水平。因此，針對多結(jié)節(jié)腫瘤，原則上應(yīng)當選取兩個靶病灶，這樣既能獲得較為優(yōu)質(zhì)的療效評價，又能極大程度上減輕工作人員的負擔。

2.3 mRECIST、EASL 標準的療效評價最佳時間點

肝細胞癌患者在進行相關(guān)治療之后，所獲得的相應(yīng)療效評價能夠在治療早期就為主治醫(yī)師提供更加明確的治療方向，從而為患者制定更加科學的治療計劃。當介入治療應(yīng)用于肝細胞癌患者時，尚沒有形成較為統(tǒng)一的最佳療效評價時間點。部分學者指出，在經(jīng)過手術(shù)治療1 個月左右時間的相應(yīng)影像學評價能夠精準反映病患存活時間，但也有部分研究指出在1 個月左右之后這個時間節(jié)點呈現(xiàn)的影像學反應(yīng)無法顯示病患的存活時間信息[6]。此外，也有其他研究指出，在術(shù)后兩三個月甚至延伸至六個月的這些時間節(jié)點進行影像學評價能夠一定程度上反映病患存活時間的長短。于是，有研究選取了94 例肝細胞癌患者，且應(yīng)用了索拉非尼聯(lián)合TACE 治療方式，通過對這些病患進行1 ～3 個月的相關(guān)EASL 以及mRECIS 影像學評價來探索肝細胞癌病患影像學反應(yīng)對應(yīng)的最佳反映存活時間的節(jié)點。試驗研究表明，在進行手術(shù)治療后1 個月、2 個月這兩個時間節(jié)點上產(chǎn)生的影像學評價無法顯示病患存活時間信息。而針對治療后3 個月這個時間節(jié)點，能夠發(fā)現(xiàn)EASL 以及mRECIST 評價標準如實地反映了病患存活時間的長短[7]。除此之外，研究者通過對過往研究文獻以及臨床實踐進行總結(jié)整理時發(fā)現(xiàn)，療效評價在一定程度上也會受到病患腫瘤數(shù)目多少以及體積大小的影響。當病患體內(nèi)腫瘤數(shù)目較少且大部分體積都較小時，通常而言只需1 次TACE 治療所有病灶就能充分壞死，所以進行1 次TACE 的相關(guān)影像學評價就能直接反映病患的存活時間。當遇到病患體內(nèi)腫瘤數(shù)目眾多且大部分體積較大的情況時，就不可避免地會進行多次TACE，從而使得腫瘤完全壞死。因此，最佳的評價時間節(jié)點就應(yīng)當取較后的位置。

3 展望

隨著影像技術(shù)的不斷進步，一些學者在WHO、RECIST、EASL、mRECIST 標準的基礎(chǔ)上，結(jié)合腫瘤密度的變化、腫瘤標志物水平和核磁功能成像等，提出了一些較新的評價標準，其中就有廣受醫(yī)學界關(guān)注的Choi標準、RECICL 標準。除此之外，CT 灌注、磁共振擴散加權(quán)成像、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像、PET-CT 等新型成像技術(shù)在肝癌的療效評價中也取得了可喜的效果，但尚未形成完整的評價體系，在醫(yī)學界還沒有經(jīng)過較為廣泛的外部數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)性的論證，在臨床實踐上也缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)支撐?？傊?，療效評價對于醫(yī)生和患者至關(guān)重要，是醫(yī)生后續(xù)治療方案的有力支撐，也是病患能夠延長存活時間的重要依據(jù)。現(xiàn)階段，mRECIST 和EASL 標準是評價肝細胞癌治療效果的常用方法。已有研究表明二者可以在肝細胞癌經(jīng)局部介入或者索拉非尼治療后早期時間點上判斷患者的預(yù)后。由于不可切除肝細胞癌有很大的異質(zhì)性，如何早期評價其療效還面臨著很大的挑戰(zhàn)。此外，隨著新技術(shù)手段的出現(xiàn)，對評價標準的不斷改進有助于早期療效評價準確性的提升。