曾露，魏安華

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030)

肺動脈高壓(pulmonary arterid hypertension，PAH)是指由多種疾病和不同發(fā)病機制所致肺動脈血管結(jié)構(gòu)增生重塑或功能改變，引起肺血管阻力和動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡[1]。靶向藥物的問世使得PAH的治療取得極大的進展，內(nèi)皮素受體拮抗劑為最具代表性的藥物[2]。目前已證實內(nèi)皮素-1在PAH發(fā)病中起著重要作用，內(nèi)皮素受體拮抗劑可通過干預內(nèi)皮素途徑治療PAH。作為首個上市的內(nèi)皮素拮抗劑，波生坦的治療效果明確，但其上市后安全性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)致肝損傷風險較高。我國2007年上市后也陸續(xù)有其致肝損傷的案例報道[3-5]。筆者在本文報道1例波生坦治療PAH后肝功能異常的原因分析和治療方案調(diào)整，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男，27歲，身高173 cm，體質(zhì)量55 kg，住院時間2020年11月24日—12月14日?；颊咭颉胺磸突顒雍笮貝灤瓪?年，加重2 d”入院?；颊哂?013年活動后出現(xiàn)胸悶氣喘，日常活動受限，休息后可緩解，上述癥狀反復發(fā)作，每次持續(xù)時間數(shù)小時不等，2014年8月16日我院就診行右心導管測壓術(shù)，診斷為特發(fā)性PAH，予以PAH靶向治療藥物西地那非、華法林及強心、利尿、擴管等對癥支持治療后癥狀緩解，出院后規(guī)律服藥(貝前列素、華法林、西地那非、螺內(nèi)酯、呋塞米片等)，癥狀控制良好。2 d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.8 ℃，無明顯咳嗽咯痰，出現(xiàn)胸悶喘氣，伴乏力不適，夜間不能平臥，2020年11月24日門診以“PAH”收住我院心內(nèi)科。

入院體檢：體溫 37.8 ℃，脈搏 92次·min-1，呼吸率 20 次·min-1，血壓90/56 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚。全身皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大?？诖桨l(fā)紺，肝頸靜脈回流征陰性，甲狀腺未觸及腫大。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心律齊，肺動脈瓣區(qū)聽診第二心音亢進，未聞及病理性雜音。雙下肢輕度水腫。入院診斷：重度肺動脈高壓，心功能Ⅳ級，肺部感染？

2 治療經(jīng)過

患者入院后給予口服枸櫞酸西地那非片25 mg，bid；波生坦片62.5 mg，bid，降肺動脈壓力；華法林1.5 mg，qd，抗凝；靜脈滴注頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉2 g，qd，抗感染；以及利尿、強心等治療，并積極完善相關檢查，2020年11月24 日：中性粒細胞比例71.0 %，白細胞計數(shù) 7.61×109·L-1，葡萄糖 7.08 mmol·L-1，D-二聚體定量 2.56 μg·mL-1，國際標準化比值(INR)2.04；尿素 9.40 mmol·L-1，肌酐 115 μmol·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)31 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)28 U·L-1，總膽紅素22.1 μmol·L-1，eGFR(基于CKD-EPI方程) 74.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 148 U·L-1，超敏C反應蛋白(hsCRP)20.7 mg·L-1，氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro BNP)11 066 pg·mL-1，糖化血紅蛋白(HbA1C)6.1%，促甲狀腺素9.0590 μU·mL-1，彩超-心臟+心功能+室壁運動分析檢查診斷：右心增大，三尖瓣重度關閉不全，重度肺動脈壓力升高，左房增大，少到中量心包積液。數(shù)字拍片-胸部正位(成人)檢查：雙肺門影增大；雙肺紋理增強。2020年11月28日患者癥狀和運動耐量好轉(zhuǎn)，NT-pro BNP 1205 pg·mL-1。12月8日檢查顯示ALT 142 U·L-1，AST 153 U·L-1，總膽紅素92.1 μmol·L-1。臨床藥師協(xié)助醫(yī)師排查肝功能異常，肝酶及膽紅素升高的原因，考慮可能為波生坦片所致，經(jīng)進一步查閱文獻、結(jié)合患者病情，建議換用安立生坦片，并加用熊去氧膽酸膠囊保肝治療。2020年12月9日藥物治療方案調(diào)整為安立生坦片(5 mg，qd)聯(lián)合西地那非(25 mg，bid)，同時加用熊去氧膽酸膠囊250 mg，qd。2020年12月13日，AST 73 U·L-1，ALT 66 U·L-1，總膽紅素41.2 μmol·L-1；12月16日，AST 38 U·L-1，ALT 25 U·L-1，總膽紅素23.2 μmol·L-1。2020年12月17日患者好轉(zhuǎn)后出院。出院診斷：特發(fā)性PAH(重度)心功能Ⅳ級，肺部感染，亞臨床甲狀腺功能減退，慢性腎功能不全，肝功能不全。

3 藥學監(jiān)護

3.1PAH患者的治療方案 根據(jù)《2021版中國肺動脈高壓診斷與治療指南》[1]，PAH患者應進行基礎治療(包括抗凝、利尿、改善心輸出量等對癥治療)，靶向藥物治療[包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制劑、前列環(huán)素類似物和前列環(huán)素受體激動劑等]。波生坦目前為治療PAH的一線藥物之一，可擴張肺血管，降低肺和全身血管阻力，在不增加心率的情況下增加心輸出量[6]，同時具有保護血管內(nèi)皮細胞和改善心室重構(gòu)的作用。西地那非屬于PDE5抑制劑，升高肺血管中cGMP濃度從而舒張血管。針對PAH患者，起始聯(lián)合不同通路靶向治療藥物，能顯著降低臨床惡化風險[7-8]。目前研究也證實西地那非與波生坦聯(lián)合的治療效果[9]。本例患者聯(lián)合治療后胸悶、乏力等癥狀明顯改善。

3.2藥學監(jiān)護要點 患者肝功能異常的原因分析。發(fā)生肝功能異常后，臨床藥師對患者進行藥學問診并進行藥物重整，本例患者2020年11月24日起口服波生坦62.5 mg，bid，同時使用藥物有華法林、西地那非、地高辛、呋塞米、螺內(nèi)酯，查閱相關說明書及文獻報道，波生坦發(fā)生肝功能異常的不良反應十分常見(≥10%)，2007年HUMBERT等[10]報道波生坦在歐洲上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)，4623例PAH患者使用波生坦治療后出現(xiàn)352例(7.6%)轉(zhuǎn)氨酶升高，150例(3.2%)因轉(zhuǎn)氨酶升高而停藥。我國上市以來也有波生坦致肝損傷的病例報道[3-5]。而其余藥物致肝功能異常較少見或罕見。

波生坦相關肝功能異常主要發(fā)生在服用該藥的前6個月，較少發(fā)生在用藥1年后[10]。本例患者服用波生坦至發(fā)現(xiàn)肝功能異常時間為12 d，且患者住院期間無其他高風險用藥史和其他致肝損傷的誘因?；颊咄Ｓ貌ㄉ? d后肝酶顯著下降，聯(lián)用熊去氧膽酸5 d后肝功能指標基本恢復正常。根據(jù)我國藥源性肝損傷診斷標準[11]，同時依據(jù)藥品不良反應關聯(lián)性評價5條原則，對波生坦與肝損傷的關聯(lián)性進行評價為“很可能”，Naranjo’s評估量表評分5分，結(jié)論為很可能相關，因此可以考慮此患者為波生坦所致的肝功能異常。

波生坦是細胞色素P450(CYP)同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 誘導物，當通過該同工酶代謝藥物與波生坦同時應用時，藥物濃度降低，而抑制肝藥酶藥物可提高波生坦血藥濃度，波生坦說明書提示，健康志愿者合用西地那非和波生坦，西地那非血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)降低63%，波生坦AUC增加50%，查閱MICROMEDEX數(shù)據(jù)庫兩藥相互作用為中等，用藥時需謹慎觀察。雖然目前指南及文獻中均肯定兩藥合用的有效性，尚無研究表明兩藥聯(lián)用對治療產(chǎn)生不良影響，但此患者發(fā)生肝功能異常不能排除藥物相互作用影響。

3.3患者肝功能異常后治療方案的調(diào)整 根據(jù)藥品說明書及MICRODEDEX數(shù)據(jù)庫建議，使用波生坦期間須監(jiān)測肝功能，如出現(xiàn)肝酶升高，應改變監(jiān)測和治療計劃，ALT/AST>3且≤5×ULN(最大上限值)時應減量或停藥，并每2周監(jiān)測肝功能一次，若肝酶恢復可酌情繼續(xù)用藥；ALT/AST>5且≤8×ULN時應停藥，并每2周監(jiān)測肝功能一次，若恢復可酌情繼續(xù)用藥；ALT/AST>8×ULN時必須停藥，且不得重新用藥。此患者轉(zhuǎn)氨酶升高接近5倍，同時患者此次住院增加波生坦片治療，目前口服較小劑量，且由于患者此時肺動脈壓力仍處于重度，減量或停用波生坦不利于患者病情控制。臨床藥師查閱相關文獻，考慮高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦肝功能不良反應發(fā)生率較少，文獻研究服用波生坦出現(xiàn)肝損傷傷患者使用安立生坦是安全的[12]。且有研究表明[13]，安立生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并中重度PAH的療效稍優(yōu)于波生坦聯(lián)合西地那非，主要在于安立生坦聯(lián)合治療時對患者心功能、心室重構(gòu)及肺血管內(nèi)皮功能的改善效果優(yōu)于波生坦，此患者雖不是先天性心臟病PAH，但存在心臟器質(zhì)性病變、心力衰竭合并PAH，因此考慮將波生坦更換為安立生坦，對患者后續(xù)治療安全性和有效性更高。同時，安立生坦片為每日一次用藥，利于提高用藥依從性。更換藥物后臨床藥師對患者進行用藥宣教，并囑患者關注自身有無水腫、變態(tài)反應等不良反應，患者接受良好。并將患者加入重點監(jiān)護對象，關注患者生化指標等的變化。

目前波生坦致肝損傷的機制研究顯示：①波生坦可抑制肝小管外排轉(zhuǎn)運蛋白，從而抑制膽汁酸排泄，最終導致肝內(nèi)膽汁酸淤積[14]。目前認為抑制膽鹽輸出泵而導致肝功能異常是波生坦致肝損傷的最主要的機制[11]。②波生坦主要經(jīng)CYP3A4和CYP2C9代謝，同時使用CYP酶抑制劑可抑制酶活性，而致肝內(nèi)波生坦暴露量增加導致肝損傷[15]。③有文獻報道部分患者停藥后肝損傷持續(xù)加重，使用激素治療有效，此類肝損傷可能與免疫介導機制相關[16]。患者肝損傷伴隨膽紅素升高，高度懷疑與肝內(nèi)膽汁酸淤積相關，可優(yōu)選利膽類的保肝藥物，如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等輔助治療。國外有報道在使用波生坦后出現(xiàn)肝功能異常伴堿性磷酸酶升高，后聯(lián)合熊去氧膽酸，肝酶恢復后繼續(xù)給予波生坦聯(lián)合熊去氧膽酸，隨訪未再出現(xiàn)肝功能異常，提示治療方案中加入熊去氧膽酸可在波生坦出現(xiàn)肝毒性時發(fā)揮作用[17]。臨床藥師建議聯(lián)合熊去氧膽酸膠囊護肝治療，醫(yī)生于2020年12月9日加用熊去氧膽酸250 mg，qd。2020年12月17日患者肺動脈壓力及肺部感染均控制較好，同時肝功能基本恢復正常，可以出院，患者出院持續(xù)口服安立生坦、西地那非、華法林、地高辛、螺內(nèi)酯、呋塞米治療。臨床藥師根據(jù)出院醫(yī)囑對患者進行用藥交代，告知患者所服藥物的用法用量及注意事項，并叮囑患者每月復查肝功能和INR，并關注有無水腫、出血等不良反應。出院后第1，3，6個月分別通過電話或門診病歷追蹤患者相關情況，肝功能正常，無其他不良反應。

4 結(jié)束語

波生坦作為PAH靶向治療藥物，在使用時需要加強藥學監(jiān)護，提示患者用藥初始階段應定期監(jiān)測肝功能，并密切關注藥物相互作用。若發(fā)生藥物不良反應，應及時分析可能原因并積極尋找應對策略，更科學地對患者進行用藥監(jiān)護和管理，平衡患者用藥的獲益與風險，達到安全用藥的目的。