劉宏明，杜姍，邊原

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408400；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓常見的并發(fā)癥，其年發(fā)生率為5%～15%，急性出血的在院死亡率可高達(dá)20%[1]。門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指發(fā)生在門脈系統(tǒng)，包括門靜脈主干及分支、脾靜脈、腸系膜上下靜脈的血栓，而PVT的形成會進(jìn)一步增加門脈高壓的程度，當(dāng)同時(shí)合并食管胃底靜脈曲張時(shí)，PVT可增加16.96%的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，增加45.32%的上消化道大出血及大量腹腔積液發(fā)生率[2]。因此，除降低門脈高壓治療外，預(yù)防PVT形成有助于延緩肝硬化病情進(jìn)展，PVT患者的抗凝治療也至關(guān)重要，而抗凝治療方案和抗凝時(shí)機(jī)的選擇也是臨床治療上的難點(diǎn)。本例患者既往診斷PVT(未干預(yù))，此次因“食管胃底靜脈曲張破裂出血” 第2次入院。臨床藥師經(jīng)過詳細(xì)了解患者病情，通過查閱國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)協(xié)助醫(yī)生評估血栓風(fēng)險(xiǎn)，分析其抗凝治療的必要性及安全性，選擇適宜抗凝藥物與抗凝治療時(shí)機(jī)，為患者臨床用藥安全、有效治療提供支持。報(bào)道如下。

1 病例概況

患者，男，47歲，體質(zhì)量50 kg。因“腹痛、腹脹伴黑便2次，嘔血2 h”于2019年10月20日入住我院消化內(nèi)科。患者乙型肝炎(乙肝)病史10年，規(guī)律服用拉米夫定抗病毒治療；2019年9月20日我院門診增強(qiáng)CT提示“門靜脈干受壓，門靜脈海綿樣變，門靜脈內(nèi)血栓形成”，未作處理；2019年10月20日患者因反復(fù)嘔血于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院消化科住院治療，診斷為“食管胃底靜脈曲張破裂出血，中度貧血、乙肝肝硬化失代償期，脾大、脾功能亢進(jìn)，門靜脈血栓形成”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)師考慮PVT具有一定自發(fā)性再通率而未做干預(yù)。近2 d患者腹痛、腹脹伴解黑便2次，2 h前出現(xiàn)嘔血，為進(jìn)一步診治，入住我院消化內(nèi)科治療。

輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞10.7×109·L-1、中性粒細(xì)胞百分比65.5%、血紅蛋白73 g·L-1、血小板計(jì)數(shù)76×109·L-1；凝血：凝血酶原時(shí)間13.6 s、纖維蛋白原1.4 g·L-1、D-二聚體4.15 μg·L-1；肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶53 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶51 U·L-1、總膽紅素17.8 μmol·L-1；乙肝：表面抗原(+)、e抗原(+)、核心抗體(+)；大便隱血實(shí)驗(yàn)(+)、血氨78.7 μmol·L-1。腹部彩超提示門靜脈主干增寬伴其內(nèi)可疑低回聲(管徑約2.4 cm)，考慮血栓形成、脾大。胃鏡示：食管賁門中下段可見數(shù)條直徑最粗約1 cm結(jié)節(jié)樣曲張靜脈(紅色征陽性)，胃底小彎側(cè)見粗大曲張靜脈。入院診斷：乙肝肝硬化失代償期伴食管胃底靜脈曲張破裂出血，脾大、脾功能亢進(jìn)；門靜脈血栓、腸系膜靜脈血栓。

患者入院后給予即行內(nèi)鏡下“食管靜脈曲張?zhí)自?胃底組織膠硬化斷流術(shù)”治療，術(shù)后使用注射用艾司奧美拉唑抑酸、注射用生長抑素持續(xù)泵入降門靜脈壓力、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液保肝治療以及鹽酸普萘洛爾片降門靜脈壓力等。2019年10月24日，患者活動性出血停止，臨床醫(yī)師考慮患者近2個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血可能與PVT存在有關(guān)，醫(yī)生咨詢藥師關(guān)于該患者是否需要抗凝以及抗凝藥物的選擇。藥師建議在患者活動性出血停止后給予抗凝治療，抗凝藥物選擇依諾肝素鈉注射液5000 U，ih，q12h抗凝；鑒于抗凝治療需至少持續(xù)6個(gè)月以及依諾肝素鈉的皮下注射給藥方式，與患者進(jìn)行交流指導(dǎo)時(shí)，充分知情后，最終建議出院后依諾肝素鈉橋接華法林繼續(xù)抗凝治療5～7 d，待國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>2時(shí)停用前者，華法林鈉片初始劑量1.5 mg·d-1，并依據(jù)INR值調(diào)整用藥劑量，需將INR值控制在2～3。臨床醫(yī)師采納治療方案后，2019年10月25日加用依諾肝素鈉抗凝治療?；颊哂?019年10月28日出院，當(dāng)天加用華法林1.5 mg·d-1抗凝治療。出院后每3 d電話隨訪一次，患者將華法林片劑量調(diào)整到5 mg·d-1時(shí)，可以將INR值穩(wěn)定在2.3～2.5且無其他不適；病情穩(wěn)定后改為每周電話隨訪，服用1個(gè)月后，患者復(fù)查腹部增強(qiáng)CT及門脈系統(tǒng)CTA檢查，均提示肝門靜脈血栓較前稍好轉(zhuǎn)，胃鏡示食管胃底靜脈曲張程度不高；服用4個(gè)月后患者復(fù)查腹部增強(qiáng)CT、門脈系統(tǒng)CTA及胃鏡檢查，靜脈曲張程度較前進(jìn)一步好轉(zhuǎn)；患者已6個(gè)月未出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張出血。患者服用華法林期間，門診隨訪未出現(xiàn)牙齦及大便出血等出血征兆。

2 分析與討論

2.1患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評估及抗凝治療的必要性 臨床上常用外科靜脈血栓栓塞癥評分(Caprini評分)及內(nèi)科靜脈血栓栓塞癥評分(Padua評分)評估患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，對該患者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評估，Caprini評分為6分、Padua評分為8分，均提示該患者為血栓高危人群。

導(dǎo)致PVT的形成因素有很多，誘發(fā)該患者PVT的危險(xiǎn)因素主要是肝硬化及內(nèi)鏡下硬化治療(靜脈曲張破裂出血史)。對于肝硬化患者而言，本身肝纖維化及再生結(jié)節(jié)壓迫肝靜脈及肝竇就會升高PVT，而PVT則加重肝前性阻塞及肝功能損傷，持續(xù)增加門脈壓力，促使進(jìn)入肝門靜脈的血流量減少，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放增加，從而增加肝硬化并發(fā)癥如食管胃底靜脈曲張出血、腹腔積液及肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。然而是否有必要對所有的PVT患者都進(jìn)行抗凝治療仍有爭議，有文獻(xiàn)報(bào)道30%～50%的PVT患者在未抗凝情況下發(fā)生了PVT再通，在自發(fā)性再通患者中仍有21.4%出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)[4-5]。而一項(xiàng)涉及353例肝硬化合并PVT患者的Meta分析[6]得出，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治療后的再通率及完全再通率均顯著高于未抗凝患者，PVT進(jìn)展率則顯著低于未抗凝治療組?！吨袊ㄐ约膊】顾ㄖ委煿沧R》[7](2019年)指出，需要根據(jù)PVT的分期、是否合并肝硬化、門靜脈高壓以及疾病嚴(yán)重程度，個(gè)體化判斷是否需要抗凝治療；推薦對肝硬化合并PVT且無抗凝禁忌的患者給予抗凝治療。依據(jù)PVT的分期標(biāo)準(zhǔn)，該患者屬于急性PVT患者(確診PVT<60 d、存在腹痛、腹脹)，合并肝硬化，存在門靜脈高壓且兩次出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血，具有抗凝治療的必要性，應(yīng)在排除抗凝治療禁忌證后予以抗凝治療。

2.2患者抗凝治療的安全性與時(shí)機(jī) 關(guān)于肝硬化靜脈曲張破裂出血合并PVT患者抗凝治療的安全性：肝硬化合并PVT患者抗凝治療的最嚴(yán)重并發(fā)癥是食管胃底靜脈曲張破裂出血，導(dǎo)致出血最主要的原因是門脈高壓控制不佳。CERINI等[8]研究表明，抗凝劑的使用不影響肝硬化上消化道出血患者的結(jié)局，影響其臨床結(jié)局的不是抗凝治療而是多器官功能衰竭程度和伴隨疾??；一項(xiàng)Meta分析[6]得出，肝硬化合并PVT患者接受抗凝治療后的自發(fā)性靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率顯著低于未抗凝組，而與未抗凝組比較兩組大出血或輕度出血發(fā)生的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；意大利肝病學(xué)會指南也強(qiáng)調(diào)[9]，對于肝硬化合并PVT患者的抗凝治療是安全有效的。目前的研究表明，肝硬化靜脈曲張破裂出血合并PVT患者予以抗凝治療是相對安全的。通過上述分析結(jié)合患者病史，該患者無消化道潰瘍病史、血液病、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全及腦出血等抗凝禁忌證，但是存在食管胃底靜脈曲張出血，活動性出血存在時(shí)不宜進(jìn)行抗凝治療。

對于抗凝治療的時(shí)機(jī)，目前國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為越早開始抗凝治療，其血管再通率越高。有學(xué)者[10]提出，對難以糾正的肝硬化合并PVT患者，若存在食管胃底靜脈曲張，應(yīng)先對曲張靜脈做套扎或硬化劑治療處理，活動性出血停止后才能予以抗凝治療。此外意大利肝病學(xué)會指南[9]也建議肝硬化合并PVT患者在開始抗凝治療前檢查是否存在靜脈曲張，有靜脈曲張出血病史者，應(yīng)對靜脈曲張進(jìn)行套扎術(shù)。該患者屬于肝硬化合并PVT患者，同時(shí)本次因靜脈曲張破裂出血再次入院，患者入院后先內(nèi)鏡下行“食管靜脈曲張?zhí)自?胃底組織膠硬化斷流術(shù)”治療，止血控制后開始PVT的抗凝治療是合理的，時(shí)機(jī)也是適宜的。

2.3患者抗凝治療方案的選擇及抗凝治療時(shí)間 關(guān)于肝硬化患者抗凝治療藥物的選擇，意大利肝病學(xué)會指南[5]推薦的肝硬化患者抗凝藥物有普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和華法林(維生素K拮抗劑)；中國急性血栓性疾病抗栓治療共識[7](2019年)強(qiáng)調(diào)，約65%的PVT患者使用低分子肝素橋接華法林(維持INR 2～3)抗凝治療，并建議急性PVT患者抗凝治療應(yīng)維持至少6個(gè)月；歐洲肝病研究協(xié)會[11]也推薦，對于沒有抗凝治療禁忌肝硬化合并PVT患者，應(yīng)盡早使用低分子肝素開始治療，抗凝治療時(shí)間至少維持6個(gè)月。新型口服抗凝藥如利伐沙班盡管具有起效快、高生物利用度及無需監(jiān)測凝血功能的優(yōu)點(diǎn)，但禁用于肝功能Child-Pugh評分≥7分的患者，且僅有一些治療肝硬化合并PVT患者個(gè)案報(bào)道；而其他口服抗凝藥如達(dá)比加群等則缺乏用于PVT治療的文獻(xiàn)報(bào)道。LMWH療效確切，使用時(shí)無需監(jiān)測凝血功能，因?yàn)楸O(jiān)測抗Xa水平并不能反映肝硬化患者給定劑量的LMWH是否達(dá)到抗凝效果，只能反映LMWH在血液中的濃度，且易受抗凝血酶Ⅲ影響。因此建議選擇LMWH抗凝治療，抗凝治療時(shí)間也建議持續(xù)>6個(gè)月，臨床醫(yī)師采納。與患者進(jìn)行交流指導(dǎo)用藥時(shí)，患者提出長期(超過6個(gè)月)皮下注射LMWH操作不方便，院外能否改為口服抗凝藥物治療。藥師提出出院后可調(diào)節(jié)為華法林繼續(xù)抗凝治療，但由于華法林的安全范圍小、個(gè)體差異大、抗凝效果易受食物及其他藥物影響，使用時(shí)需長期監(jiān)測INR值，并將INR值控制在2～3，患者同意院外調(diào)節(jié)為華法林繼續(xù)抗凝治療方案。LMWH使用劑量需根據(jù)患者體質(zhì)量確定，CUI等[12]研究表明，依諾肝素鈉注射液1 mg·kg-1，q12h，抗凝效果與1.5 mg·kg-1，qd，無明顯差異，且出血風(fēng)險(xiǎn)更低，因此建議選擇依諾肝素鈉注射液1 mg·kg-1，ih，q12h，該患者體質(zhì)量50 kg，推薦用法用量為5000 U，ih，q12h。由于華法林半衰期長，需給藥5～7 d后療效才可穩(wěn)定，故依諾肝素鈉需與華法林同時(shí)使用5～7 d才可停用。而華法林的劑量需要根據(jù)INR進(jìn)行調(diào)整，針對肝硬化合并PVT患者，《中國急性血栓性疾病抗栓治療共識》[7](2019年)建議將INR長期控制在2～3?？紤]患者病情，通過國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(IWPC)量表計(jì)算初始劑量，建議患者出院后華法林從1.5 mg·d-1開始服用，對患者進(jìn)行華法林用藥教育，院外住家根據(jù)INR調(diào)整華法林抗凝劑量，同時(shí)密切監(jiān)測凝血功能、血小板及是否有出血傾向等。

3 結(jié)束語

針對該例短期內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張出血合并PVT患者，臨床藥師通過查閱相關(guān)指南及文獻(xiàn)認(rèn)為該患者屬于高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者，迫切需要抗凝治療，目前國內(nèi)外的觀點(diǎn)均認(rèn)為肝硬化并PVT患者的抗凝治療會提高患者血栓再通率，而不會增加其靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委煈?yīng)在靜脈曲張?zhí)自g(shù)后活動性出血停止時(shí)盡早啟動。通過參與該例患者抗凝治療，臨床藥師初步掌握肝硬化合并PVT患者血栓風(fēng)險(xiǎn)評估、抗凝治療時(shí)機(jī)選擇、抗凝方案制定、抗凝治療療程及抗凝治療中用藥監(jiān)護(hù)等知識。通過運(yùn)用循證藥學(xué)及專業(yè)知識，為臨床醫(yī)師及患者提供合理化建議，確保該患者抗凝治療的安全有效，降低患者上消化道再出血風(fēng)險(xiǎn)。