陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

膽管癌(cholangiocarcinoma)是起源于膽管上皮的一種惡性腫瘤，按腫瘤發(fā)生位置分為4類：Ⅰ型位于肝總管分叉處，左右肝管間相通，行局部切除手術即可；Ⅱ型腫瘤占據左右肝管匯合部，兩者不相通，可在局部膽道切除的基礎上，加尾狀葉或肝葉切除；Ⅲ型是腫瘤累及一側肝管，以右側為主，為Ⅲa型，累及左側為Ⅲb型，在局部膽道切除后，分別進行左或右半肝臟切除；Ⅳ型腫瘤累及雙側膽管。據估計，西方發(fā)達國家膽管癌的發(fā)病率為每年每10萬人中0.5～2.0例。近年來，肝內膽管癌發(fā)生率有上升趨勢。東南亞地區(qū)是肝吸蟲感染高發(fā)區(qū)，發(fā)病率也相對較高。患有原發(fā)性硬化性膽管炎患者，通常在40多歲發(fā)生膽管癌。膽管癌患者最常見體征和癥狀為肝功能異常、黃疸(虹膜和皮膚發(fā)黃)、腹痛、全身瘙癢、體質量減輕、發(fā)熱及大便或尿液顏色變化。某種程度上，體征和癥狀取決于腫瘤的位置：肝外膽管癌更容易出現(xiàn)黃疸病，而肝內管癌患者經常顯示出栓塞性影像(obstructive imaging，OI)，膽紅素、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰胺轉移酶水平升高，還可出現(xiàn)淺色大便或深色尿液。膽管癌的危險因素包括原發(fā)性膽管炎疾病的硬化性膽管炎、潰瘍性結腸炎、肝硬化、丙型肝炎和乙型肝炎感染者、感染肝吸蟲華支睪吸蟲和先天性肝畸形，多數(shù)患者不易識別危險因素。血液檢查、影像檢查、內窺鏡檢查及外科手術檢查和顯微鏡檢查腫瘤細胞等可證實形成腺體或分泌粘蛋白的腺癌。膽管癌臨床癥狀進展分為4期：Ⅰ期膽管癌為距離肝門部膽管約2 cm以外，手術相對較好操作，容易根治；Ⅱ期為腫瘤器官在左右肝管匯合部，能根治性切除，部分患者可治愈；Ⅲ期為腫瘤侵襲肝門部膽管及右肝管為Ⅲa，侵襲到左肝管為Ⅲb；Ⅲa需做右半肝切除，Ⅲb需做左半肝切除；Ⅳ期為左右肝管，甚至二級膽管都有腫瘤，手術很難根治切除，只能姑息性治療，進行放射治療(放療)、化學治療(化療)，中段膽管癌進行中段癌根治，若下段膽管癌做抑制性切除。一旦確診罹患膽管癌，都是無法手術切除的晚期或轉移性癌癥。治療手段包括手術切除、化療、放療和支架置入術的姑息治療。5年生存率僅為9%[1]。Infigratinib暫譯名為英菲替尼，亦譯為英非替尼、英飛替尼和英菲格拉替尼等。英文化學名為3-(2，6-dichloro-3，5-dimethoxyphenyl)-1-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenylaminpyrimidin-4-yl}-1-methylurea，中文化學名：3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1-{6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺基嘧啶-4-基}-1-甲基脲。制劑的穩(wěn)定成分為1：1磷酸鹽，代號BGJ-398。磷酸英菲替尼是一種ATP競爭性、口服酪氨酸激酶成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR) 1～3抑制藥，由瑞士諾華制藥集團腫瘤研究部與美國BridgeBio Pharma公司合作開發(fā)，用于靶向治療局部晚期或轉移性膽管癌。中國聯(lián)拓(LianBio)生物制藥公司于2020年8月與BridgeBio Pharma公司及其附屬QED治療公司達成合作協(xié)議，獲得在大中華地區(qū)對英菲替尼及其膠囊獨家開發(fā)和商業(yè)化授權。2020年5月29—31日，在美國芝加哥召開的2020年度美國臨床腫瘤學會年會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上，研發(fā)公司發(fā)布英菲替尼Ⅱ期臨床的部分研究結果。該研究是一項多中心，單組臨床研究，納入71例受試者，評價英菲替尼作為FGFR2融合陽性膽管癌患者三線及三線以上治療的療效?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊治療，每日一次，口服125 mg，連續(xù)21 d，停藥7 d，一個療程28 d，治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的不良反應。結果顯示在二線治療情況下，患者中位無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)為4.63個月；接受三線及三線以上使用磷酸英菲替尼膠囊治療的患者中位PFS為6.77個月。接受三線及三線以上治療患者客觀緩解率(objective response rate，ORR)為21.6%。2020年8月BridgeBio Pharma公司向美國食品藥品管理局(FDA)遞交英菲替尼及其膠囊用于二線和后線治療膽管癌的新藥上市申請(new drug application，NDA)。2020年12月1日，F(xiàn)DA接受該公司的NDA，并授予優(yōu)先審查資格和實時腫瘤學審評(right turn on red，RTOR)“一路綠燈”的試點項目進行審評。2021年5月28日，F(xiàn)DA根據加速批準計劃，批準英菲替尼膠囊上市，商品名為Truseltiq?。此外，BridgeBio Pharma公司將在快速審評(Orbis)項目下在澳大利亞和加拿大向藥政部門提交上市申請，用于先前治療過具有 FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者[2-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對英菲替尼進行致癌性研究。英菲替尼無基因毒性，體外細菌反向突變Ames試驗、人類外周血淋巴細胞染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗均為陰性[2-4]。

1.2對生殖能力的影響 大鼠的生育力研究，分別給雄、雌大鼠喂飼英菲替尼，劑量≤3 mg·kg-1·d-1，對雄大鼠的交配或生育力、生殖器官質量或精子活力、精子密度或形態(tài)無影響；對雌性大鼠發(fā)情周期、交配或生育力也無影響。孕大鼠在器官形成期，喂飼英菲替尼10 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，<125 mg臨床劑量的人體接觸量為0.1倍，觀察到胚胎-胎仔致死率增加，胎仔體質量減輕≥3 mg·kg-1·d-1。胎仔出現(xiàn)異常，包括外表、軟組織和骨骼。給雌大鼠喂飼英菲替尼3 mg·kg-1·d-1，降低其胚胎的平均數(shù)，不能存活的胚胎數(shù)增加和植入后的丟失率上升。給孕兔喂飼英菲替尼劑量≥3 mg·kg-1·d-1，孕兔母體出現(xiàn)毒性反應，相應的胎仔體質量減輕[2-4]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 FGFR屬酪氨酸激酶類受體，在細胞增殖、分化、遷移、存活和血管生成中發(fā)揮重要作用。當細胞外信號，主要是成纖維細胞生長因子結合后，F(xiàn)GFR二聚化，以促進下游分子的磷酸化和Ras絲裂原活化蛋白激酶(Ras-mitogen-activated protein kinase，Ras-MAPK)途徑的激活。在一些癌癥中，F(xiàn)GFR信號通路異常活躍，并被破壞，致使不受調控的細胞增殖和生長，包括惡性腫瘤細胞。FGFR受體的改變，包括突變、擴增和融合，與多種腫瘤相關，如前列腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、乳腺癌和肝癌。尤其是FGFR2融合與肝內膽管癌密切相關，研究表明，高達45%的肝內膽管癌患者表現(xiàn)出導致FGFR2融合蛋白的基因重排。腫瘤中FGFR的改變可導致組成性FGFR信號，支持惡性細胞的增殖和存活。英菲替尼是所有4種FGFR亞型(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)通過激活FGFR擴增、突變或融合，阻斷FGFR信號并抑制癌細胞系中的細胞增殖。在4種FGFR亞型中，英菲替尼對FGFR1、FGFR2和FGFR3的親和力最高， 50%抑制濃度(IC50)依次為1.1，1.0，2.0和61.0 nmol·L-1。英菲替尼與FGFR兩個激酶葉之間的變構位點結合，或者與ATP裂縫結合。與這個裂縫的結合阻止受體的自身磷酸化，并阻斷下游信號級聯(lián)反應，否則會激活MAPK的信號通路，包括MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK或MAPK 激酶)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶)。英菲替尼的主要人體代謝物BHS697和CQM157對FGFR1、FGFR2和FGFR3具有相似的體外結合親和力。在激活FGFR擴增、突變或融合的癌細胞系中，英菲替尼抑制FGFR信號傳導并減少細胞增殖，組成FGFR信號可支持惡性細胞的增殖和存活。在具有激活FGFR2或FGFR3改變的人體腫瘤小鼠和大鼠異種移植模型中，英菲替尼具有抗腫瘤活性，包括兩種表達FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合的膽管癌患者人源異種移植模型。根據血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC0-inf)估算，單次喂飼英菲替尼后，大鼠的腦與血漿濃度比為0.682[2-4]。

2.2藥效學 英菲替尼是一種抗腫瘤藥物，可抑制膽管癌中的腫瘤生長。在小鼠和大鼠移植人類異種腫瘤模型中顯示抗腫瘤活性，激活FGFR2或FGFR3改變，如FGFR2-TTC28或FGFR2-TRA2B融合。在臨床試驗中，經英菲替尼治療膽管癌患者，總有效率為23%，其中一些患者達到完全應答，應答持續(xù)時間長達5.5個月，范圍在0.03～28.3個月。某些FGFR突變的癌癥患者也顯示出對英菲替尼固有的耐藥性，導致治療效果可忽略的，有關耐藥性的分子途徑研究正在進行[2-4]。

2.2.1血清磷酸鹽 英菲替尼是FGFR抑制藥，磷酸英菲替尼膠囊增加血清磷酸鹽濃度。劑量范圍為20～150 mg，每日一次，為批準推薦劑量的0.16～1.2倍，血清磷酸鹽的增加與劑量呈正相關，高磷血癥風險也隨著磷酸英菲替尼膠囊劑量增加而上升[2-4]。

2.2.2心臟電生理學 在臨床推薦的給藥方案中，磷酸英菲替尼膠囊不導致QTc間期均值大幅增加(即>20 ms)。與大劑量強CYP3A抑制藥聯(lián)用是否影響QT間期尚未進行研究[2-4]。

2.3藥動學 除非另有規(guī)定，膽管癌患者在服用批準的推薦劑量后，英菲替尼及其2個主要代謝物的藥動學參數(shù)在15 d內達到穩(wěn)態(tài)。英菲替尼最大血漿濃度(Cmax)均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為282.5(54%) ng·mL-1；代謝物BHS697為42.1(65%) ng·mL-1；代謝物CQM157為15.7(92%) ng·mL-1。英菲替尼的AUC0-24h為3780 (59%) ng·h·mL-1；代謝物BHS697為717(55%) ng·h·mL-1；CQM157為428(72%) ng·h·mL-1。英菲替尼的Cmax和AUC在批準推薦劑量的5～150 mg范圍內，增加比例超過0.04～1.2倍批準推薦劑量。Cmax和AUC的均值積累比分別為8倍和5倍[2-4]。

2.3.1吸收 英菲替尼達到穩(wěn)態(tài)時，血藥濃度中位峰值時間(tmax)為6 h，范圍為2～7 h。健康受試者進食高脂、高熱餐服藥[3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal )，膳食總熱量約50%來自脂肪]，英菲替尼AUCinf均值增加80%～120%，Cmax增加60%～80%，tmax中位值從4 h延長至6 h。若進食低脂、低熱餐服藥(約1386 J，膳食總熱量的20%來自脂肪)，英菲替尼的AUCinf均值增加70%，Cmax增加90%，tmax中位值無變化。

2.3.2分布 在穩(wěn)態(tài)下，英菲替尼的表觀分布容積的幾何均值與CV為1600 (33%) L。蛋白結合率均值為96.8%，主要與脂蛋白結合，結合率與藥物濃度有關。

2.3.3消除 在穩(wěn)態(tài)下，英菲替尼總表觀清除率(CL/F)的幾何均值與CV為33.1(59%) L·h-1。終末半衰期為33.5(39%) h。

2.3.4代謝 在體外，英菲替尼主要由CYP3A4酶代謝，約占94%，少量(6%)由黃素單加氧酶3(flavin monooxygenase，F(xiàn)MO3)代謝。在一項人體14C質量平衡研究中，血漿中主要藥物相關部分是英菲替尼的原形藥(為放射劑量的38%)，其次是兩種活性代謝物BHS697和CQM157(每種放射劑量均為>10%)。BHS697主要由CYP3A4代謝，CQM157通過Ⅰ級和Ⅱ級生物轉化途徑代謝。BHS697和CQM157分別占總藥理活性的16%～33%和9%～12%。

2.3.5排泄 健康受試者單次口服帶放射性標記的英菲替尼125 mg，約77%放射劑量從糞便回收(原形藥為3.4%)，7.2%放射劑量從尿液回收(原形藥為1.9%)。

2.3.6特殊人群的藥動學 ①年齡(19～86歲)、性別或體質量(36.4～169 kg)，未觀察到英菲替尼全身接觸量有臨床顯著差異。②腎損傷患者：輕度腎損傷患者，肌酐清除率(CLcr)估計值為CLcr=60～89 mL·min-1；中度腎損傷患者，CLcr=30～59 mL·min-1，經調整后的穩(wěn)態(tài)AUC，英菲替尼及其活性代謝物BHS697和CQM157在血漿中相對于腎功能正常的患者，CLcr≥90 mL·min-1，相對效力分別增加32%和37%。③肝損傷患者：輕度肝損傷患者，總膽紅素>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>ULN；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5倍ULN和AST為任意值，相對于肝功能正常的患者，總膽紅素≤ULN和AST≤ULN，調整后的穩(wěn)態(tài)，英菲替尼及其活性代謝物BHS697和CQM157在血漿中相對效價AUC分別增加47%～62%和99%。嚴重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，AST為任意值，對英菲替尼接觸的影響尚不清楚。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發(fā)公司計劃對磷酸英菲替尼膠囊開展治療膽管癌及多種實體惡性腫瘤，如膀胱尿路上皮癌、晚期胃腸道間質瘤、多形性膠質母細胞瘤、頭頸癌、胰腺癌、肺鱗狀細胞癌和黑色素瘤等轉移性實體瘤。開展臨床試驗研究21批次，撤銷3批，實施18批臨床試驗，納入受試者1509例，其中，Ⅰ期臨床6批331例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1批16例；Ⅱ期臨床9批560例；Ⅲ期臨床2批602例。用于治療膽管癌僅3批臨床試驗，累計594例，其中，Ⅱ期臨床2批210例，Ⅲ期臨床1批384例。在FDA加速批準用于治療膽管癌上市之際，其臨床試驗各有一批Ⅱ期臨床編號NCT02150967和Ⅲ期臨床編號NCT03773302處于收尾階段，原計劃于2021年7月下旬全部完成。研發(fā)公司已公開在刊物上報道一份Ⅱ期臨床部分病例的研究數(shù)據。Ⅲ期臨床是一項多中心、開放標簽、隨機與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療FGFR2基因重排晚期膽管癌患者的試驗[2-6]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①組織學或細胞學證實不可切除的局部晚期或轉移性膽管癌?；加心懩野┗驂馗拱┑膮⑴c者不符合資格。②病例記載FGFR2基因融合或易位。③有足夠的腫瘤檔案組織樣本，用于中心 FGFR2融合或易位分子檢測。若檔案組織樣本不可用，則在隨機化前，可提交新獲得的腫瘤活檢樣本。④東部腫瘤合作組 (ECOG) 表現(xiàn)狀態(tài)為 0分或1分。⑤能夠吞咽并保留口服藥物。⑥愿意避免妊娠或生育[2，4-6]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①接受過不可切除的局部晚期或轉移性膽管癌的任何全身抗癌治療。若在服末次劑量的新輔助或輔助治療后> 6 個月，則允許先前所接受的新輔助或輔助治療。②有肝移植病史。③此前或目前正在接受MAPK 或選擇性FGFR抑制藥治療。④胃腸道功能受損或胃腸道疾病可能顯著改變口服英菲替尼的吸收(如潰瘍性疾病、無法控制的惡心嘔吐、腹瀉、吸收不良綜合征、小腸切除術等)。⑤當前證據顯示鈣與磷酸鹽體內平衡的內分泌改變，如甲狀旁腺疾病、甲狀旁腺切除術病史、腫瘤溶解、腫瘤鈣質沉著癥等。⑥廣泛組織鈣化的病史和(或)當前的證據，顯示包括但不限于軟組織、腎臟、腸、心肌、血管系統(tǒng)和肺鈣化，而淋巴結鈣化、輕微肺實質鈣化和無癥狀冠狀動脈鈣化除外。⑦當前證據表明存在角膜或視網膜疾病或角膜病變。⑧接受并繼續(xù)使用或計劃接受已知強效CYP3A4誘導藥或抑制藥治療或食物以增加血清磷酸根離子和(或)鈣離子濃度。⑨臨床有顯著的或不受控制的心臟病。⑩在≤3個月前，接受研究藥物首次給藥后，出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或卒中。有嚴重的聽力失聰或嚴重的神經病。3年內患有另一種原發(fā)性惡性腫瘤病史，但經充分治療的宮頸原位癌或非黑色素瘤皮膚癌及其他預期不需要治療已痊愈的惡性腫瘤除外。妊娠或哺乳期婦女。已知腫瘤組織DNA錯配修復出現(xiàn)功能性缺陷的短串聯(lián)重復DNA序列導致患有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (microsatellite instability-H，MSI-H) 疾病，且負責治療研究人員根據護理標準決定是否需要替代的非研究治療。已知對吉西他濱、順鉑、降鈣素、英菲替尼及其賦形劑有任何超敏反應[2，4-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)，由盲法獨立中央影像評估組評估，平均時限約11個月。PFS的定義為從隨機化到通過盲法獨立中央成像評估，依據實體瘤療效評價標準 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) 版v.1.1，出現(xiàn)死亡或疾病進展之日的時間，以先發(fā)生者為準[2，4-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療患者的總生存期(overall survival，OS)，時限平均約15個月。OS的定義為從隨機化之日至因任何原因死亡之時。②研究人員評估與吉西他濱聯(lián)用順鉑相比，接受英菲替尼治療患者PFS，平均時限約 10個月。PFS的定義為從隨機化之日至試驗結束，研究者根據RECIST v1.1疾病進展的日期或死亡的時間，以先發(fā)生者為準。③通過盲法獨立中心評價(blind independent center evaluation，BICR)和研究人員確定的總體應答率 (ORR)，評估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療的患者療效，時限為平均約10個月。④通過BICR和研究人員確定最佳總體應答率 (best overall response，BOR)，評估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時限約10個月。⑤通過BICR和研究人員確定應答持續(xù)時間 (duration of response，DOR)，評估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時限約10個月。⑥通過BICR和研究者確定的疾病控制率(disease control rate，DCR)，DCR=PR+CR+SD，評估接受英菲替尼與吉西他濱聯(lián)用順鉑治療患者的療效。平均時限約10個月。⑦將發(fā)生不良事件 (AE) 和嚴重不良事件(SAE)的受試者數(shù)量作為英菲替尼安全性和耐受性的衡量標準。時限大約從基線到研究治療末次給藥之日后30 d，平均約12個月[2，4-6]。

3.2臨床試驗一 代號CBGJ398X2204，臨床試驗編號NCT02150967是一項多中心、開放標簽、單組無對照的Ⅱ期試驗，評估磷酸英菲替尼膠囊對108例先前接受治療、不能切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者的療效，其中FGFR2融合或重排96例(88.9%)由地方測試，12例(11.1%)由中心測試確定。預測框內融合和其他重排在FGFR2基因的內含子17/外顯子18內有一個斷點，使FGFR2激酶結構域保持完整?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊125 mg，po，qd，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個療程為28 d，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要療效指標為ORR和DOR，由BICR和研究人員發(fā)表根據實體瘤反應評價標準(RECIST)v1.1確定療效[2-3，5]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數(shù)108例。中位年齡與范圍為53歲(23～81歲)。男46例(42.6%)，女62例 (57.4%)。ECOG狀況：0分45例 (41.7%)，1分62例(57.4%)。入組患者通過下一代測序(next generation sequencing，NGS)測試確定104例(96.3%)登記患者中存在FGFR2融合或其他重排。88例(81.5%)有框架內FGFR2融合，BICC1是最常見的融合伴侶，有27例(25.0%)。20例(18.5%)有其他FGFR2重排，可能與伴侶基因不在框架內或伴侶基因無法識別有關。在研究開始時，107例(99.1%)患有轉移性(IV期)疾病。所有患者至少接受過1次系統(tǒng)治療，35例(32.4%)接受過2次系統(tǒng)治療，31例(28.7%)接受過≥3次系統(tǒng)治療。107例(99.1%)曾接受過吉西他濱的治療，95例(88.0%)在之前基于吉西他濱的治療中取得進展[2-3，5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數(shù)108例。FDA同意總體應答所陳述的療效結果，由BICR和研究者分別評估：應答評估標準按RECIST v1.1版進行。ORR為25例(23.1%)，95%CI(15.6%，32.2%)和33例(30.6%)，95%CI(22.1%，40.2%)；完全應答率(complete response，CR)分別為1例(0.9%)和0%；部分應答(partial response，PR)為24例(22.2%)和33例(30.6%)[2-3，5]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的病例數(shù)108例。分別由BICR和研究者評估。BICR和研究者評估之間的一致性為80%。BICR評估應答者為25例，研究人員評估應答者為18例。BICR評估中位DOR為5.03個月，95%CI(3.71，9.26)個月，研究者評估為5.95個月，95%CI(5.16，9.00)個月；范圍分別為(0.92，19.1)個月和(0.95，19.1)個月；應答持續(xù)時間≥6個月為8例和12例；應答持續(xù)時間≥ 12個月為1例和1例[2-3，5]。

4 不良反應概況

代號CBGJ398X2204，臨床試驗編號NCT02150967，是一項多中心、開放標簽、單組無對照Ⅱ期試驗，評估磷酸英菲替尼膠囊對108例先前接受治療、不能切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者的療效?；颊呓邮芰姿嵊⒎铺婺崮z囊125 mg，po，qd，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個療程為28 d，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。接受磷酸英菲替尼膠囊治療患者中有32%出現(xiàn)嚴重不良反應，≥2%嚴重不良反應患者包括感染、貧血、發(fā)熱、腹痛、高鈣血癥和敗血癥。1例(0.9%)因敗血癥發(fā)生致命不良反應。15%患者因不良反應而永久停藥，≥1%需長期停藥不良反應患者出現(xiàn)血肌酐升高、疲勞、視網膜下液和鈣質沉著。64%患者因不良反應而出現(xiàn)劑量中斷，其中≥5%患者包括高磷血癥、高鈣血癥、手掌-足底紅細胞感覺障礙綜合征、口腔炎、腹瀉和血肌酐升高。60%患者因不良反應而減少劑量，其中≥2%患者出現(xiàn)高磷血癥、口腔炎、手掌-足底紅細胞感覺障礙綜合征、血肌酐升高、脂肪酶升高、高鈣血癥和甲亢?！?0%最常見不良反應為指甲毒性、口炎、干眼癥、疲勞、脫發(fā)、手掌-足底紅細胞感覺障礙綜合征、關節(jié)痛、味覺障礙、便秘、腹痛、口干、睫毛變化、腹瀉、皮膚干燥、食欲下降、視力模糊和嘔吐?！?0%最常見的實驗室異常為肌酐增加、磷酸鹽增加、磷酸鹽減少、堿性磷酸酶增加、血紅蛋白減少、丙氨酸氨基轉移酶增加、脂肪酶增加、鈣增加、淋巴細胞減少、鈉減少、三酰甘油增加、AST增加、尿酸增加、血小板減少，白細胞減少，白蛋白減少，膽紅素增加，鉀減少[2-3，5]。

4.1臨床試驗出現(xiàn)不良反應的癥狀 臨床試驗編號NCT02150967接受磷酸英菲替尼膠囊出現(xiàn)≥15%不良反應的病例：可評價的患者108例，按所有級別和3～4級依次順序列舉如下。胃腸道功能紊亂：口腔炎為56例(51.9%)和15例(13.9%)；便秘為30例(27.8%)和1例(0.9%)； 腹痛為26例(24.1%)和5例(4.6%)；口干為25例(23.1%)和0%； 腹瀉為24例(22.2%)和3例(2.8%)；嘔吐為21例(19.4%)和1例(0.9%)；惡心為19例(17.6%)和1例(0.9%)；消化不良為17例(15.7%)和0%。 眼睛疾病：干眼癥為44例(40.7%)和0%； 睫毛變化為25例(23.1%)和0%，視力模糊為21例(19.4%)和0%。 一般疾病：疲乏為44例(40.7%)和4例(3.7%)；水腫為17例(15.7%)和1例(0.9%)； 發(fā)熱為15例(13.9%)和1例(0.9%)。肌肉骨骼和結締組織疾?。宏P節(jié)痛為32例(29.6%)和0%； 四肢疼痛為17例(15.7%)和2例(1.9%)。神經系統(tǒng)疾?。何队X障礙為32例(29.6%)和0%； 頭痛為17例(15.7%)和1例(0.9%)。代謝與營養(yǎng)紊亂：食欲減退為22例(20.4%)和1例(0.9%)。呼吸、胸部和縱隔疾?。罕浅鲅獮?8例(16.7%)和0%。 身體狀態(tài)：體質量下降為15例(13.9%)和2例(1.9%)[2-3，5]。

4.2臨床試驗出現(xiàn)實驗室檢測異常 不良指標比基線≥10%?？稍u價的患者108例。按所有級別及3～4級順次列舉如下，血液學指標：血紅蛋白減少為57例(52.8%)和5例(4.6%)；淋巴細胞減少為46例(42.6%)和10例(9.3%)；血小板減少為40例(37.0%)和4例(3.7%)；白細胞減少為28例(25.9%)和3例(2.8%)；中性粒細胞減少為15例(13.9%)和2例(1.9%)?；瘜W指標：肌酐值升高為100例(92.6%)和8例(7.4%)； 磷酸鹽升高為97例(89.8%)和14例(13.0%)；磷酸鹽減少為69例(63.9%)和33例(30.6%)；尿酸鹽升高為40例(37.0%)和40例(37.0%)；白蛋白減少為26例(24.1%)和1例(0.9%)；堿性磷酸酶升高為58例(53.7%)和9例(8.3%)；ALT升高為55例(50.9%)和6例(5.6%)；AST升高為41例(38.0%)和4例(3.7%)；脂肪酶升高為48例(44.4%)和8例(7.4%)；膽紅素升高為26例(24.1%)和6例(5.6%)；鈣離子升高為46例(42.6%)和8例(7.4%)；鈣離子減少為11例(10.2%)和2例(1.9%)；鈉離子減少為44例(40.7%)和22例(20.4%)；鉀離子減少為23例(21.3%)和3例(2.8%)；鉀離子增加為18例(16.7%)和3例(2.8%)；膽固醇升高為19例(17.6%)和1例(0.9%)；三酰甘油升高為41例(38.0%)和3例(2.8%)[3]。

5 適應證

磷酸英菲替尼膠囊適用于成人先前接受過治療、無法切除的局部晚期或轉移性，并通過FDA批準的試驗檢測到FGFR2融合或其他重排的膽管癌患者。該適應證根據Ⅱ期臨床試驗的總有效率和應答的持續(xù)時間，在加速批準下批準。該適應證的繼續(xù)批準可能取決于驗證性試驗對臨床益處的驗證和描述[2-3，5]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 磷酸英菲替尼膠囊只有口服硬明膠膠囊一種劑型，有2種規(guī)格，分別含有效成分英菲替尼25 mg 和100 mg。穩(wěn)定成分磷酸英菲替尼膠囊分別為39.4 mg和117.5 mg[2-3，5]。

6.2患者的選擇 選擇服用酸英菲替尼膠囊治療的患者應該為無法切除的局部晚期或轉移性膽管癌，并根據FDA批準的試驗檢測到FGFR2融合或重排基因[2-3，5]。

6.3推薦劑量 推薦劑量為口服125 mg(25 mg和100 mg膠囊各一粒)，每天1次，連續(xù)服藥21 d，然后停止治療7 d，一個療程為28 d。繼續(xù)治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。指導患者在進食前至少1 h空腹或進食后2 h服用，每天大約在同一時間服藥。用一杯水整粒吞下膠囊。建議患者不要壓碎、咀嚼或溶解膠后服用。如果遺漏一次劑量≥4 h或出現(xiàn)嘔吐，指導患者于第2天恢復常規(guī)每日劑量計劃[2-3，5]。

6.4因不良反應建議減少劑量 首次減少劑量為口服100 mg膠囊(100 mg膠囊服1粒)，第2次減少劑量為口服75 mg膠囊(25 mg膠囊服3粒)，第3次減少劑量為口服50 mg膠囊(25 mg膠囊服2粒)[2-3，5]。

6.5因不良反應調整服藥劑量 ①視網膜色素上皮脫離：嚴重性，不適用(not applicable，NA)，繼續(xù)服用當前膠囊劑量，并進行周期性眼科評估，若在14 d內緩解，以當前劑量繼續(xù)治療，若在14 d內不能緩解，停止服藥，直至緩解，以原來的劑量或減少一級劑量恢復治療。②高磷血癥：血清磷酸鹽>55～75 mg·L-1，以當前劑量繼續(xù)服藥，并根據各自的磷酸鹽狀態(tài)啟動或調整磷酸鹽粘合藥的劑量。每周監(jiān)測血清磷酸鹽。磷酸鹽粘合劑的劑量應在每個療程(第22～28天)的磷酸英菲替尼膠囊治療結束的1周內進行調整。血清磷酸鹽>75 mg·L-1或單一血清磷酸鹽>90 mg·L-1，繼續(xù)服藥，直至恢復至血清磷酸鹽≤55 mg·L-1。對非高磷血癥的不良事件，暫停服磷酸英菲替尼劑量期間，繼續(xù)降低磷酸鹽治療的時間或劑量，保持血清磷酸鹽水平。直到血清磷酸鹽水平恢復至正常水平，再恢復治療。如血清磷酸鹽有威脅生命的危險，應永久終止服藥，進行透析等緊急干預措施。③其他不良反應3級：繼續(xù)服藥治療，直至不良反應緩解至≤1級，再下調一級劑量恢復治療，若不良反應在14 d內不能緩解，永久終止服藥；不良反應4級，永久終止服藥[2-3，5]。

6.6與減少胃酸濃度的藥物聯(lián)用應調整服藥時間 磷酸英菲替尼膠囊應避免與質子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)、組胺2(H2)受體拮抗藥和局部抗酸藥聯(lián)合用藥。若聯(lián)合用藥不避免，應調整服藥時間，H2受體拮抗藥應在磷酸英菲替尼膠囊服藥前2 h，或服藥后10 h服用；局部抗酸藥應在口服磷酸英菲替尼膠囊服藥前后2 h服用[2-3，5]。

6.7輕度和中度腎損傷患者推薦劑量 肌酐估算值CLcr=30～89 mL·min-1的推薦劑量為100 mg，每天一次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，28 d為1個療程[2-3，5]。

6.8輕度和中度肝損傷患者推薦劑量 輕度肝損傷患者，總膽紅素> ULN～1.5倍ULN或AST>ULN；推薦劑量為口服磷酸英菲替尼膠囊100 mg，每天1次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個療程28 d；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN和AST為任意值，推薦劑量為口服磷酸英菲替尼膠囊75 mg，每天1次，連續(xù)21 d，停止治療7 d，一個療程28 d[2-3，5]。

7 用藥注意事項與警示

7.1眼毒性 ①視網膜色素上皮脫離(RPED)，磷酸英菲替尼膠囊可導致RPED，可能出現(xiàn)視力模糊等癥狀。在351例接受臨床試驗患者中，經眼科監(jiān)測，通常不包括光學相干斷層掃描(coherence tomograph，OCT)，39例(11.1%)發(fā)生RPED，包括無癥狀RPED患者。首次出現(xiàn)RPED的中位時間為26 d。RPED導致12例(3.4%)中斷或減少用藥劑量，2例(0.6%)永久終止治療。開始服磷酸英菲替尼膠囊治療前，在1個月、3個月及治療期間每3個月應進行一次全面眼科檢查，包括OCT。緊急轉診患者進行眼科評估，以確定是否發(fā)生視覺癥狀，并每3周進行一次隨訪，直到RPED癥狀消失或停止治療。②干眼癥，351例參與臨床試驗，102例(29.1%)出現(xiàn)干眼癥，需要使用眼部鎮(zhèn)痛劑治療[2-3]。

7.2高磷血癥與軟組織礦化 磷酸英菲替尼膠囊可引起高磷血癥，致使軟組織礦化、皮膚鈣質沉著、非尿毒癥性鈣松弛、血管鈣化和心肌鈣化。磷酸鹽濃度增加是磷酸英菲替尼膠囊的藥效學效應。351例參與臨床試驗患者中，實驗室值高于正常上限，288例(82.1%)出現(xiàn)高磷血癥。發(fā)生高磷血癥的中位時間為8 d，范圍為1～349 d。291例(82.9%)除接受磷酸英菲替尼膠囊外，還服用磷酸鹽粘合劑治療。在整個治療過程中應監(jiān)測血清磷酸鹽濃度。當血清磷酸鹽濃度>55 mg·L-1時，需開始降磷治療。對于血清磷酸鹽濃度>75 mg·L-1，應停止服磷酸英菲替尼膠囊，并開始減少磷酸鹽治療。根據高磷血癥的持續(xù)時間和嚴重程度，停止服用、減少劑量或永久終止服藥[2-3]。

7.3胚胎-胎仔毒性與妊娠婦女用藥 根據動物研究結果及其作用機制，妊娠婦女服用磷酸英菲替尼膠囊，會對胚胎-胎仔造成傷害。在妊娠動物的器官形成期，根據AUC估算，喂飼低于臨床推薦劑量125 mg的人體接觸量，會導致畸形、胎仔生長遲緩和胚胎死亡。應忠告孕婦藥物對胎兒的潛在風險[2-3]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無關于母乳中是否存在英菲替尼或其代謝物的數(shù)據，也無關于其對母乳喂養(yǎng)嬰兒或影響乳汁分泌的數(shù)據。哺乳期婦女服用磷酸英菲替尼膠囊，對母乳喂養(yǎng)的兒童可能會出現(xiàn)嚴重不良反應，建議在治療期間和末次服藥后1個月內不要母乳喂養(yǎng)嬰兒[2-3]。

7.5有生育潛力的男、女患者用藥 妊娠婦女服用磷酸英菲替尼膠囊會對胎兒造成傷害。在服藥前，必須驗證女性患者的妊娠狀態(tài)。建議有生殖潛力的女性及其男性伴侶、有生殖潛力的男性及其女性伴侶，在服用磷酸英菲替尼膠囊治療期間和末次劑量后1個月內使用有效的避孕措施[2-3]。

7.6兒科患者用藥 磷酸英菲替尼膠囊在兒科患者的安全性和有效性尚未確定。給大鼠和犬重復劑量毒性研究，持續(xù)≥13周喂飼臨床推薦劑量為125 mg，大鼠和犬的骨骼和大鼠牙齒毒性低于人體接觸量。為期13周的大鼠研究，每天喂飼英菲替尼1次，導致門牙退化、釉質退化和成釉細胞層喪失。一項為期26周的大鼠研究，每天喂飼英菲替尼1次，可使骨強度降低，與腰椎椎體總骨密度降低一致。一項為期39周的犬研究，每天喂飼英菲替尼1次，可使生長板厚度增加和骨折發(fā)生，伴隨生長板厚度的增加、局部混合反應和骨質流失[2-3]。

7.7老年患者用藥 在351例接受磷酸英菲替尼膠囊治療的臨床研究中，年齡≥65歲116例(33.0%)，年齡≥75歲35例(10.0%)。磷酸英菲替尼膠囊的安全性和有效性在<65歲患者與老年患者之間未觀察到有總體差異[2-3]。

7.8腎損傷患者用藥 輕度或中度腎功能損傷患者，肌酐清除率估算值CLcr=30～89 mL·min-1，需調整服藥劑量；對嚴重腎功能損傷患者，CLcr<30 mL·min-1，應調整磷酸英菲替尼膠囊服藥劑量；接受間歇性血液透析的終末期腎病患者，磷酸英菲替尼膠囊的推薦劑量尚未確定[2-3]。

7.9肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者，總膽紅素≤1.5倍ULN或AST>ULN；中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3倍ULN，AST為任意值，應調整磷酸英菲替尼膠囊的服藥劑量；嚴重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN，AST為任意值，尚未確定磷酸英菲替尼膠囊的推薦劑量[2-3]。

8 知識產權狀態(tài)與國內外研究進展

美國FDA給予研發(fā)公司磷酸英菲替尼膠囊排他性保護期至2026年5月28日，授予治療成人先前接受過治療、無法切除的局部晚期或轉移性，并通過FDA批準的試驗檢測到FGFR2融合或其他重排的膽管癌患者罕用藥資質的保護期至2028年5月28日。研發(fā)公司申請一份美國專利US8552002保護磷酸英菲替尼膠囊，已獲授權，專利期至2029年8月25日，相應的中國專利CN103121972也已授權，專利期至2025年6月23日；申請中國專利分案專利CN101035769在專利公開之日，研發(fā)公司已撤回；CN103121973在中國專利公開之日，研發(fā)公司已放棄專利權。研發(fā)公司申請一份美國專利US9067896，保護品種化合物的晶型US9067896，已獲授權，專利期至2026年12月20日，相應中國專利有5份：CN102639510、CN105061332、CN111100077、CN111100078和CN111269186均在實審中，若獲授權，專利期將于2030年12月6日期滿。研發(fā)公司還申請一份美國專利，US10278969保護劑型專利，已獲授權，專利期至2034年12月11日，相應中國專利CN105813635尚在實審中。研發(fā)公司于2020年8月與中國聯(lián)拓(LianBio)生物制藥公司簽署協(xié)議，授權該公司在大中華地區(qū)獲得開發(fā)獨占權，中國聯(lián)拓生物制藥公司已向國家藥品監(jiān)督管理局申請進口注冊證，已獲臨床驗證批件，2021年2月18日已在國家藥品監(jiān)督管理局屬下的“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”進行臨床試驗公示。登記號CTR20210272 是一項Ⅲ期多中心、開放標簽、隨機、對照研究：PROOF 試驗，計劃招募國內患者65 例，國際患者384例，試驗研究正在進行中。登記號CTR20140515是Ⅰ期開標臨床試驗，招募國內患者9例，國際患者32例，臨床試驗已完成。