劉玉龍，王珂，何治宇

作者單位：1潁上縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽 236200；2西安交通大學(xué)藥學(xué)院，陜西 西安 710049；3中國(guó)海洋大學(xué)海洋化學(xué)理論與工程技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266100

紫杉烷是最初從紅豆杉植物中分離提取的廣譜抗腫瘤藥物，通過抑制β-微管蛋白解聚，使癌細(xì)胞有絲分裂停滯在G2期和M期，從而引起線粒體損傷和細(xì)胞凋亡，對(duì)卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌等增殖的惡性腫瘤細(xì)胞有良好的抑制作用，臨床上紫杉醇和多西他賽較為常見。接受紫杉烷化療的病人會(huì)出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，對(duì)病人的治療、預(yù)后和生活質(zhì)量造成不利影響。目前臨床上針對(duì)這一毒副作用缺乏有效的治療手段，本文就其流行病學(xué)、臨床癥狀、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及治療進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)

近年研究表明，癌癥病人接受化療后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為15%～75%［1］。Lange等［2］評(píng)估早期乳腺癌病人聯(lián)合紫杉烷化療后的認(rèn)知功能，研究納入了58例化療組（含多西他賽）、61例未接受化療的放療病人和62例健康對(duì)照組，分別在輔助治療前后進(jìn)行兩次評(píng)估，結(jié)果顯示49%的病人在輔助治療后出現(xiàn)以工作記憶為主的認(rèn)知功能減退。在這些病人中，64%的病人在接受多西他賽聯(lián)合化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。Wefel等［3］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、縱向、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究納入了42例接受氟尿嘧啶、阿霉素和環(huán)磷酰胺（FEC）方案和聯(lián)合紫杉醇化療的T1-3、N0-1、M0乳腺癌病人，對(duì)其在化療前、化療期間、化療結(jié)束后6個(gè)月及化療結(jié)束后一年進(jìn)行縱向評(píng)估認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。結(jié)果顯示，與化療前相比，61%的病人在停止化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退。目前關(guān)于癌癥病人認(rèn)知功能障礙發(fā)生率的報(bào)道存在較大差異，主要原因是很多研究對(duì)認(rèn)知功能的測(cè)量操作工具和評(píng)價(jià)量表不同造成。

2 臨床癥狀

癌癥病人接受化療后在記憶力、注意力、語言學(xué)習(xí)和執(zhí)行功能等方面表現(xiàn)缺陷，這種現(xiàn)象被稱為“化療腦”，且有一部分病人在化療結(jié)束數(shù)月至數(shù)年內(nèi)癥狀仍持續(xù)存在。一項(xiàng)前瞻性縱向研究評(píng)估紫杉烷聯(lián)合FEC方案治療乳腺癌對(duì)認(rèn)知功能的影響，研究納入了51例新診斷為乳腺癌的病人，分為單用FEC方案化療組（FEC 6周期，26例）和聯(lián)合紫杉烷化療組（FEC 4周期+紫杉烷8周期，25例），分別在化療前、化療結(jié)束后（短期評(píng)估）和距基線平均74.5周（長(zhǎng)期評(píng)估）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示在短期評(píng)估和長(zhǎng)期評(píng)估中，兩組在注意力和執(zhí)行功能測(cè)試中都表現(xiàn)惡化，聯(lián)合紫杉烷治療組表現(xiàn)更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，包括語言學(xué)習(xí)和信息處理速度［4］。值得注意的是，在記憶沒有受損的情況下，紫杉烷化療會(huì)選擇性損害物體識(shí)別能力，但不會(huì)損害空間記憶和情景記憶［5］。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 年齡在聯(lián)合紫杉烷化療過程中，老年病人更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。Oh［6］通過橫斷面研究調(diào)查乳腺癌病人化療后認(rèn)知功能下降的影響因素，研究納入了175例接受化療的癌癥病人，結(jié)果顯示39.4%的病人表現(xiàn)出記憶力喪失和注意力分散，高齡與病人化療后認(rèn)知功能下降有關(guān)（r=0.28，P＜0.01）。Bender等［7］以399例乳腺癌病人為研究對(duì)象，分別在輔助治療前和治療開始后每6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，logistic回歸分析顯示高齡是病人執(zhí)行功能、注意力和工作記憶減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［OR=1.23，95%CI：（0.819，1.847）］。高齡易導(dǎo)致突觸可塑性受損、神經(jīng)發(fā)生減少及神經(jīng)炎癥增加，這些因素會(huì)增加化療對(duì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的敏感性［8］。

3.2 心理因素多項(xiàng)研究報(bào)道，心理因素與病人化療后的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Wazqar［9］對(duì)100例接受聯(lián)合紫杉烷化療的成年癌癥病人進(jìn)行了橫斷面相關(guān)研究，結(jié)果顯示56%的病人經(jīng)歷了中度至重度認(rèn)知功能障礙，下降程度與抑郁、焦慮有關(guān)。Lee等［10］進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，研究納入了111例接受多西他賽作為輔助化療一部分的乳腺癌病人，分別在基線、化療結(jié)束時(shí)和化療結(jié)束后8個(gè)月進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。結(jié)果顯示，焦慮是病人認(rèn)知功能 損 害 的 危 險(xiǎn) 因 素［OR=4.01，95%CI：（1.20，12.87）］。近年來，有研究提出創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）也是癌癥病人化療后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的高危因素。PTSD是指暴露于極其嚴(yán)重的創(chuàng)傷性事件所導(dǎo)致的驚厥、失眠或恐懼等情緒紊亂反應(yīng)。Boscher等［11］通過一項(xiàng)在線調(diào)查探討癌癥幸存者認(rèn)知功能障礙與心理因素之間的關(guān)系，研究納入了1 393例乳腺癌幸存者，47.2%的病人報(bào)告了認(rèn)知功能障礙，認(rèn)知功能損害與PTSD顯著相關(guān)［OR=2.05，95%CI：（1.57，2.69）］。目前，關(guān)于心理因素影響乳腺癌病人認(rèn)知功能的機(jī)制尚不明確，可能因其加重了病人自我感知到的認(rèn)知功能損傷。

3.3 遺傳因素基因型在化療藥物致認(rèn)知功能的損傷中起到關(guān)鍵作用。載脂蛋白E（apolipoproteinE gene，ApoE）是一種多態(tài)性蛋白，主要調(diào)節(jié)脂質(zhì)的運(yùn)輸和代謝，對(duì)維持突觸可塑性、抗炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用［12］。編碼該載脂蛋白的ApoE基因有ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4 3種等位基因，其中ApoEε4被認(rèn)為是癌癥病人化療致認(rèn)知功能障礙的高危因素。Ahles等［13］比較了攜帶ApoEε4等位基因組與不攜帶ApoEε4等位基因組的乳腺癌病人在接受長(zhǎng)期標(biāo)準(zhǔn)劑量化療后神經(jīng)心理行為之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4等位基因的病人在視覺記憶和空間辨別能力得分明顯低于不含ApoEε4等位基因的病人（P＜0.05），因此推測(cè)ApoEε4等位基因可能是化療易致認(rèn)知功能減退的潛在遺傳標(biāo)記。此外，攜帶ApoEε4等位基因的前列腺癌病人在化療過程中認(rèn)知功能和大腦前額葉皮層灰質(zhì)密度下降明顯（P＜0.01）［14］。

3.4 劑量依賴性一直以來，學(xué)者普遍認(rèn)為紫杉烷難以透過血腦屏障，進(jìn)而損害中樞神經(jīng)功能。然而，隨著正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（positron emission computed tomography，PET）的應(yīng)用，人們?cè)诖竽X中檢測(cè)到了帶有放射性標(biāo)記的紫杉烷，表明紫杉烷可透過血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用［15］。Karavelioglu等［16］通過體外研究發(fā)現(xiàn)多西他賽是一種中樞神經(jīng)毒性藥物，可透過血腦屏障進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，且神經(jīng)毒性呈劑量依賴性。Collins等［17］基于一項(xiàng)劑量-反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能是隨著化療藥物的累積劑量而逐漸惡化，在控制了基線、年齡、受教育程度和情感后，與匹配的健康對(duì)照組相比，聯(lián)合紫杉烷化療組的工作記憶、處理速度和語言學(xué)習(xí)得分隨著時(shí)間的推移呈現(xiàn)出顯著的進(jìn)行性下降。

4 發(fā)生機(jī)制

4.1 神經(jīng)功能障礙機(jī)制微管是由α、β微管蛋白和許多微管相關(guān)蛋白組成的多聚體構(gòu)成，并與其他纖維一起構(gòu)成細(xì)胞骨架，支撐著細(xì)胞生理形態(tài)。微管的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)神經(jīng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶的形成至關(guān)重要，這主要是由于微管在神經(jīng)元中參與樹突棘的形成、軸突運(yùn)輸、神經(jīng)元極性和受體運(yùn)輸。紫杉醇是一種微管穩(wěn)定劑，不僅提高海馬神經(jīng)細(xì)胞中穩(wěn)定微管的水平，表現(xiàn)為α-微管蛋白的超乙酰化，導(dǎo)致組蛋白去乙?；?（HDAC6）的表達(dá)減少，還降低了海馬CA1區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，導(dǎo)致記憶學(xué)習(xí)障礙［18］。

大腦皮層作為最高級(jí)的中樞，主要由神經(jīng)細(xì)胞的胞體構(gòu)成，其前額葉皮質(zhì)層是控制認(rèn)知功能的最主要腦區(qū)之一。海馬是大腦皮質(zhì)層的一個(gè)內(nèi)褶區(qū)，海馬神經(jīng)發(fā)生是維持大腦正常認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ)，而化療對(duì)成年海馬神經(jīng)發(fā)生及維持皮質(zhì)下白質(zhì)完整性的神經(jīng)前體細(xì)胞的損傷被認(rèn)為是許多癌癥幸存者認(rèn)知功能障礙的主要原因［19］。Panoz等［20］發(fā)現(xiàn)紫杉醇治療的大鼠導(dǎo)致海馬細(xì)胞增殖標(biāo)記物的減少，表現(xiàn)為反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)的受損，但保留了先前學(xué)習(xí)和情景記憶。

4.2 細(xì)胞因子細(xì)胞因子是一類在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的蛋白質(zhì)或小分子多肽，在紫杉烷致認(rèn)知功能障礙相關(guān)的突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)調(diào)節(jié)中扮演重要角色。在來自神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，前額葉皮層和海馬體齒狀回的神經(jīng)元細(xì)胞是與認(rèn)知功能有關(guān)的兩個(gè)緊密相連的大腦區(qū)域，對(duì)促炎細(xì)胞因子的損害特別敏感［21］。一項(xiàng)評(píng)價(jià)紫杉醇和多西他賽對(duì)乳腺癌病人重要免疫學(xué)參數(shù)的研究顯示，接受紫杉醇或多西他賽治療的乳腺癌病人血清IFN-γ、IL-2、IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等細(xì)胞因子水平顯著升高［22］。IL-1β、IL-6的表達(dá)增加是海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)損傷的關(guān)鍵因素［23］。

TNF-α是一類具有多種生物效應(yīng)的促炎細(xì)胞因子，主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過與含有死亡效應(yīng)因子結(jié)構(gòu)域的TNFR1結(jié)合進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的凋亡。Li等［24］發(fā)現(xiàn)TNF-α與紫杉醇引起的空間記憶障礙密切相關(guān)，紫杉醇可通過增加海馬組織中TNF-α和IL-1β的表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致空間記憶障礙，因此過度表達(dá)TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子對(duì)于認(rèn)知功能損傷是一個(gè)危險(xiǎn)因素。

4.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是一種防御系統(tǒng)，用于處理內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔內(nèi)未折疊蛋白的積聚，從而起到細(xì)胞保護(hù)作用。當(dāng)細(xì)胞受到缺氧、饑餓、DNA損傷等刺激時(shí)，可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的大量積聚以及Ca2+平衡發(fā)生改變，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)這些刺激超出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能力時(shí)，機(jī)體為維持自身穩(wěn)定會(huì)激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可通過早期Ca2+的釋放和線粒體介導(dǎo)的凋亡信號(hào)的晚期放大來促進(jìn)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［25］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙是通過激活神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，在紫杉醇處理的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-SH細(xì)胞）中，p-e IF2α/CHOP/ATF6和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表達(dá)被顯著誘導(dǎo)，誘發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，且神經(jīng)元細(xì)胞比非神經(jīng)元細(xì)胞更易受到紫杉醇誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)［26］。

5 治療

5.1 靶向微管穩(wěn)定性和海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生紫杉烷會(huì)導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元可塑性受損，微管動(dòng)力學(xué)是神經(jīng)元重塑的關(guān)鍵因素，以微管為靶點(diǎn)作為認(rèn)知功能障礙的藥物治療方法具有一定的前景［27］。Callaghan、O'mara［28］發(fā)現(xiàn)多西他賽治療的大鼠表現(xiàn)出空間記憶障礙和抑郁樣行為，這些癥狀在給予羅利普蘭治療8周后恢復(fù)。羅利普蘭是一種磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）進(jìn)而改善多西他賽導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，并具有緩解焦慮和抗抑郁作用，提示PDE-4抑制劑是治療紫杉烷藥物致認(rèn)知和情感障礙的靶向治療藥物。此外，紫杉烷致認(rèn)知功能障礙的一種新的藥物預(yù)防性治療是鋰。鋰的神經(jīng)保護(hù)作用是通過抑制神經(jīng)干細(xì)胞的鈣依賴性凋亡來介導(dǎo)，預(yù)防給予碳酸鋰治療的小鼠可以阻止紫杉醇導(dǎo)致的記憶缺陷和異常的成年海馬神經(jīng)發(fā)生［29］。

5.2 靶向細(xì)胞因子調(diào)節(jié)和神經(jīng)炎癥已有證據(jù)表明促炎細(xì)胞因子的上調(diào)與化療導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，因此抑制促炎細(xì)胞因子有助于預(yù)防或治療此類毒副作用。沙利度胺是一種TNF-α蛋白合成抑制劑，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成作用，很容易通過血腦屏障，并通過抑制NF-κB的活性和增加TNF-αmRNA降解等途徑進(jìn)而阻斷TNF-α的表達(dá)［30］。最近，有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可顯著減少紫杉醇誘導(dǎo)的海馬TUNEL陽性神經(jīng)元的數(shù)量，抑制化療誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞凋亡，并恢復(fù)大鼠受損的學(xué)習(xí)和記憶功能［24］。人參皂苷Rg1是一種源自人參的天然化合物，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等廣譜的藥理活性。Shi等［31］發(fā)現(xiàn)在多西他賽、阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（DAC）化療方案建立小鼠認(rèn)知功能障礙的模型中，Rg1通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子和相關(guān)的上游介質(zhì)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元活動(dòng)，促進(jìn)與認(rèn)知功能相關(guān)的前額葉皮層和海馬區(qū)的神經(jīng)可塑性，從而改善認(rèn)知障礙。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇也可預(yù)防認(rèn)知功能障礙，白藜蘆醇是一種具有促性腺激素作用的天然多酚，具有抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物進(jìn)而激活受體γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coacti-vator-1α，PGC-1α），對(duì)化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性生物標(biāo)志物腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、原肌球蛋白受體激酶B、氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)受體和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達(dá)減少具有保護(hù)作用［32］。

5.3 靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，靶向調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已成為治療認(rèn)知功能障礙的關(guān)注熱點(diǎn)。Kudo等［33］報(bào)道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與了紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，給予免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（Bip）誘導(dǎo)劑X（Bix）可顯著降低CHOP和活化的caspase 4/caspase 3蛋白表達(dá)，減輕紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。然而，Bix尚未應(yīng)用于臨床。氟伏沙明是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，與Sig-1R有很高的親和力，可通過自身的激活誘導(dǎo)Sig-1R的表達(dá)，而不涉及PERK通路。Tanimukai、Kudo［34］研究發(fā)現(xiàn)氟伏沙明通過誘導(dǎo)Sig-1R減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而降低紫杉醇對(duì)SK-N-SH細(xì)胞的神經(jīng)毒性，提示氟伏沙明有希望成為一種治療內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致認(rèn)知功能障礙的藥物。

6 結(jié)論

接受紫杉烷化療的病人經(jīng)常導(dǎo)致難以避免的認(rèn)知功能障礙，對(duì)病人的治療、預(yù)后和生活質(zhì)量造成不利影響。近年來，紫杉烷致認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制仍未完全闡明。迄今為止，臨床上尚無有效的治療藥物，一方面通過對(duì)紫杉烷化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾和新劑型的研發(fā)能有效降低此類毒副作用，另一方面動(dòng)物試驗(yàn)提示靶向藥物能夠恢復(fù)紫杉烷引起的認(rèn)知功能損傷，但需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的不斷升高和癌癥病人生存期的延長(zhǎng)，闡明紫杉烷誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制以及開發(fā)新的藥物治療靶點(diǎn)較以往更加突出，以期進(jìn)一步提高腫瘤病人的生存質(zhì)量。