孫建航，劉巍松

作者單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000

隨著人口老齡化的到來，腦缺血性卒中的發(fā)病總?cè)藬?shù)逐年增長(zhǎng)。其中，進(jìn)展性卒中與高致死率、高致殘率密切相關(guān)，因而得到了廣泛關(guān)注。目前，進(jìn)展性卒中尚無統(tǒng)一的定義，也缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前為止，在國(guó)內(nèi)外的大量研究報(bào)道中，采用的相關(guān)概念包括早期卒中進(jìn)展、惡化型卒中、早期神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化等。本文綜述進(jìn)展性缺血性卒中危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展，同時(shí)也關(guān)注危險(xiǎn)因素對(duì)血管內(nèi)溶栓病人的影響。進(jìn)展性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面。

1 血壓因素

血壓控制不良是進(jìn)展性卒中的危險(xiǎn)因素之一。在卒中發(fā)生后24 h內(nèi)，血壓水平與進(jìn)展性卒中的關(guān)系呈U型，過高或過低的血壓都可能導(dǎo)致卒中癥狀進(jìn)一步加重。當(dāng)血壓過高時(shí)常出現(xiàn)腦出血，臨床癥狀惡化；而當(dāng)血壓過低時(shí)，狹窄部位遠(yuǎn)端的血管血流灌注進(jìn)一步降低，造成缺血半暗帶向缺血壞死區(qū)轉(zhuǎn)化。Nasi［1］等發(fā)現(xiàn)，排除其他因素影響，收縮壓在161～180 mmHg時(shí)病人的預(yù)后最好。

隨著血管內(nèi)溶栓治療的發(fā)展，越來越多的研究者開始關(guān)注溶栓后的血壓管理問題。急性腦梗死病人溶栓后實(shí)施血壓管理是否有助于早期的神經(jīng)功能恢復(fù)仍有爭(zhēng)議，但過高的血壓可能導(dǎo)致溶栓后出血的發(fā)生是多數(shù)研究者的共識(shí)［2］。近年一項(xiàng)關(guān)于溶栓病人降壓治療的國(guó)際試驗(yàn)［3］表明，強(qiáng)化降壓治療（目標(biāo)收縮壓在1 h內(nèi)為130～140 mmHg）與指南推薦的血壓管理（目標(biāo)＜180 mmHg）對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)無明顯差異。Rusanen等［4］通過影像學(xué)證明靜脈內(nèi)溶栓治療（＜3 h）時(shí)，病人收縮壓適度升高更有助于腦血管側(cè)支循環(huán)的開放。

血壓變異率表示一定時(shí)間內(nèi)的血液波動(dòng)水平，包括收縮壓和舒張壓的平均值、差值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)等。目前研究認(rèn)為血壓變異率增大是獨(dú)立于血壓之外的進(jìn)展性卒中的危險(xiǎn)因素，其與早期癥狀惡化發(fā)生率呈正相關(guān)，但與遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系不大［5-9］。其發(fā)生機(jī)制可能為血壓變異率增大導(dǎo)致腦灌注過度或者腦灌注不足，引起腦組織水腫及出血轉(zhuǎn)化，梗死灶擴(kuò)大，造成神經(jīng)功能惡化，但是目前該假說尚未得到影像學(xué)支持。一項(xiàng)前瞻性研究［7］發(fā)現(xiàn)，伴有動(dòng)脈狹窄或閉塞的輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的病人，進(jìn)展性卒中的發(fā)生率隨血壓變異率的升高而明顯增加。在臨床工作中，檢測(cè)血壓變異率有助于識(shí)別血管情況差的輕型卒中病人中易發(fā)生進(jìn)展性卒中的個(gè)體。

Martins等［9］針對(duì)血管內(nèi)溶栓或動(dòng)脈取栓的病人研究，發(fā)現(xiàn)血壓變異率增大主要影響血管未再通的病人的臨床癥狀，而不影響血管再通的病人，原因?yàn)檠芪丛偻ú∪说娜毖氚祹^(qū)的血管自我調(diào)節(jié)能力差，缺血區(qū)的供血主要依賴于側(cè)支循環(huán)的開放，血壓變異率增大導(dǎo)致缺血區(qū)灌注減少，而血管再通病人的血管自我調(diào)節(jié)功能恢復(fù)可有效防止血壓波動(dòng)對(duì)腦組織的損害。

2 代謝因素

高血糖是常見的代謝疾病，為進(jìn)展性卒中的危險(xiǎn)因素之一。血糖升高的原因包括既往糖尿病病史，胰島素抵抗，應(yīng)激反應(yīng)等。卒中后血液中高血糖水平會(huì)導(dǎo)致腦水腫增加、出血轉(zhuǎn)化等，使血管再通的可能性降低。因此，急性腦梗死期間出現(xiàn)高血糖會(huì)導(dǎo)致臨床預(yù)后較差，功能恢復(fù)不良和死亡率增加。應(yīng)該注意的是，在臨床中，低血糖也可能進(jìn)一步損傷腦組織導(dǎo)致較差的臨床預(yù)后，但可以通過及時(shí)給予葡萄糖來逆轉(zhuǎn)。在大多數(shù)病人中，合理的血糖水平應(yīng)當(dāng)控制在100～150 mg/dL［10］。

另外，血糖也是影響病人溶栓治療效果的重要因素之一，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血糖＞11.0 mmol/L的溶栓病人，其血管再通時(shí)間遠(yuǎn)大于血糖正常者［11］；另一項(xiàng)研究表明，血糖值在7.0～9.0 mmol/L時(shí)，靜脈溶栓24 h后的再通率最高［12］。治療前血糖過高或過低，溶栓效果都會(huì)變差，而當(dāng)溶栓前血糖低于6.0 mmol/L時(shí)，24 h后再通率最低，僅為33.3%。

脂質(zhì)代謝異常為進(jìn)展性卒中的常見誘因。脂質(zhì)代謝障礙常導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化與早期的卒中加重密切相關(guān)。分析表明，大動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化、斑塊體積過大、不穩(wěn)定斑塊更易造成早期癥狀加重［13-15］。導(dǎo)致臨床癥狀進(jìn)展的機(jī)制有：（1）粥樣硬化使血管狹窄或閉塞，側(cè)支循環(huán)不良，造成腦組織缺血區(qū)擴(kuò)大；（2）不穩(wěn)定斑塊脫落至血管遠(yuǎn)端，形成新發(fā)缺血區(qū)；（3）粥樣斑塊破潰，原位形成新的血栓，其中，不穩(wěn)定性斑塊脫落帶來的風(fēng)險(xiǎn)較大。不穩(wěn)定性斑塊的穩(wěn)定程度和血漿中的脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）成正比。Wang等［16］發(fā)現(xiàn)血液中含有高水平的LP-PLA2的病人發(fā)生進(jìn)展性卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是對(duì)于卒中TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的病人，檢測(cè)LP-PLA2更有預(yù)測(cè)的意義。

維生素D缺乏癥也是一種代謝疾病。維生素D是一種脂溶性激素，大部分來源于陽(yáng)光照射，少部分來源于飲食。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血液中維生素D水平較低與心腦血管疾病，感染性疾病密切相關(guān)。維生素D不足不僅會(huì)增高腦卒中的發(fā)病率，而且增加了卒中早期進(jìn)展的發(fā)生率［17］。一方面，維生素D可以通過影響卒中進(jìn)展的其他相關(guān)因素（如高血壓、糖尿病、炎癥等）的方式間接影響疾病的進(jìn)程；另一方面，維生素D有營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)的功能［18］。Shi等［19］通過劑量反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)25（OH）D水平約為50 nmol/L或維生素D攝入量約為12 mg/d時(shí)，腦卒中發(fā)病率可下降約20%。

薈萃分析表明T3水平與卒中預(yù)后相關(guān)，T3水平低時(shí)卒中癥狀更為嚴(yán)重，死亡率更高，預(yù)后差［20］。另一項(xiàng)研究表明低T3綜合征與急性腦梗死病人的出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)［21］。低T3綜合征的腦梗死病人神經(jīng)功能缺損程度較重，其發(fā)生機(jī)制可能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸受抑制及炎癥反應(yīng)、出血轉(zhuǎn)化等有關(guān)，相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究證明。

3 血氧因素

睡眠呼吸暫停是指睡眠時(shí)出現(xiàn)暫時(shí)的呼吸停止，以睡眠中反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥為病理特征，是住院期間卒中進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度與卒中進(jìn)展的發(fā)生率呈正相關(guān)。卒中后多達(dá)三分之二的病人會(huì)出現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停，從短期發(fā)病率、功能和認(rèn)知恢復(fù)以及長(zhǎng)期死亡率來看，患有睡眠呼吸暫停的病人預(yù)后要比沒有睡眠呼吸暫停的病人差［22］。睡眠呼吸暫停導(dǎo)致進(jìn)展性卒中的病理機(jī)制為：睡眠當(dāng)中呼吸暫停，血氧處于較低水平，低血氧損害血管內(nèi)皮，增加血液黏度，并促進(jìn)卒中癥狀的進(jìn)展。一項(xiàng)薈萃分析證明，針對(duì)睡眠呼吸暫停的入院病人應(yīng)用無創(chuàng)通氣治療，有利于早期神經(jīng)功能恢復(fù)，改善病人預(yù)后［23］。因此，應(yīng)對(duì)急性缺血性卒中入院病人進(jìn)行睡眠呼吸篩查并對(duì)發(fā)生睡眠呼吸暫停的病人進(jìn)行積極氧療。

4 體溫水平和感染因素

大多數(shù)研究認(rèn)為體溫升高是卒中進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但還有一些針對(duì)靜脈溶栓的研究表明早期體溫輕度升高會(huì)帶來更好的預(yù)后。Kvistad等［24］認(rèn)為應(yīng)用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的重度缺血性卒中病人體溫升高和癥狀改善相關(guān)，可能的機(jī)制是體溫升高會(huì)加速血栓溶解，血液再通，癥狀較前好轉(zhuǎn)。

體溫升高最常見的原因是炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)后，白細(xì)胞釋放大量炎性物質(zhì)，炎性物質(zhì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板聚集及血液黏滯度，且炎癥物質(zhì)能夠抑制一氧化氮（NO）等舒血管物質(zhì)活性，共同作用加重腦缺血癥狀。C反應(yīng)蛋白（CPR）是一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，Seo等［25］研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性卒中病人的血清CPR含量高于非進(jìn)展者。Duan等［26］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白（hsCPR）水平升高是伴有房顫的卒中病人發(fā)生進(jìn)展性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 腎功能障礙

慢性腎臟病是老年的常見病，常無臨床癥狀，但與卒中進(jìn)展密切相關(guān)。尿微量白蛋白及胱抑素C被認(rèn)為是腎功能的敏感標(biāo)志物。研究表明［27］，微量白蛋白尿不但與缺血性卒中的預(yù)后不良有關(guān)，也與進(jìn)展性卒中和出血性轉(zhuǎn)化獨(dú)立相關(guān)，其導(dǎo)致癥狀進(jìn)展的原因可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞受損、糖脂代謝異常有關(guān)。Cho等［28］研究表明靜脈溶栓后存在微量和大量白蛋白尿可能是急性缺血性卒中病人嚴(yán)重出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)；胱抑素C水平與老年人群心腦血管疾病發(fā)生率相關(guān)。Kim等［29］研究表明，未患慢性腎臟病的老年病人的胱抑素C濃度與急性卒中后早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化有關(guān)，胱抑素C水平是急性卒中后早期神經(jīng)系統(tǒng)惡化的有用預(yù)測(cè)指標(biāo)。

6 小結(jié)

卒中進(jìn)展是由多種因素，多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。目前，隨著對(duì)可控危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)及積極的治療，進(jìn)展性卒中的發(fā)病率正逐年下降。傳統(tǒng)的卒中危險(xiǎn)因素（如高血壓，糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化等）仍然是導(dǎo)致卒中進(jìn)展的主要因素，對(duì)這些因素應(yīng)重點(diǎn)干預(yù)。而一些少見的因素（如呼吸睡眠暫停，慢性腎臟病等）其發(fā)病機(jī)制仍未明確，需要更大規(guī)模的研究進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)不斷地總結(jié)不同因素對(duì)早期卒中的影響，針對(duì)不同個(gè)體采取及時(shí)、有效、合理的措施，減少進(jìn)展性卒中的發(fā)生。