李雪榮，李曉麗

作者單位：1山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化內科，山西 太原 030001

在正常人體腸道中，存在著大量的微生物群落，包括細菌、病毒、真菌、寄生蟲等，其中以細菌的數(shù)量最多。因此，腸道菌群是腸道微環(huán)境的重要組成部分，維持著腸黏膜的完整性及通透性，它們的相對豐度變化可改變生理平衡，從而導致腸內外疾病的發(fā)生［1］。健康狀態(tài)下，腸道菌群以多種方式與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用，以維持腸道穩(wěn)態(tài)［2］。近年來，腸道菌群與人體機能的相關性，受到了研究者們的廣泛關注。目前，國內外已有大量研究表明，腸道菌群與宿主的消化、營養(yǎng)、代謝和免疫之間存在著密切的聯(lián)系，故而腸道菌群失調與很多疾病的發(fā)生發(fā)展存在著廣泛的關聯(lián)［2］。

1 腸道微環(huán)境與炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種以胃腸道炎癥為特征的慢性復發(fā)性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD）。目前，IBD的具體發(fā)病機制尚未完全研究清楚，但普遍認為IBD是遺傳易感性、腸道菌群和機體免疫系統(tǒng)等多方面相互作用的結果［3］。近年來隨著對胃腸神經生理學的深入研究，微生物-腸道-大腦軸（microbiota-gut-brain axis，MGBA）在IBD的發(fā)病中的作用逐漸被人們所認識。MGBA是神經系統(tǒng)和胃腸道之間的雙向信號調節(jié)系統(tǒng)，腸道菌群可分泌多種神經遞質，如γ-氨基丁酸、5-HT、兒茶酚胺類等，而此類物質可通過MGBA進入到中樞神經系統(tǒng)，引起焦慮、抑郁等不良情緒［4］。在長期慢性的精神壓力狀態(tài)下，則會導致腸道的炎癥反應，而這些炎癥可能是啟動UC、CD等相關疾病發(fā)生的關鍵因素。此外，另有研究表明，IBD病人往往伴有腸內菌群數(shù)量的增減和比例的失調，即變形桿菌數(shù)量的增加，而潛在的有益菌屬（例如擬桿菌）減少［5］。腸道菌群失調是IBD發(fā)病機制中的一個新因素，對這一領域的研究開啟了益生菌作為治療胃腸道等相關疾病以MGBA為靶點的可能性［6］。

2 腸道微環(huán)境與肝臟疾病

腸道與肝臟并非相互獨立的兩個器官，肝臟與腸道通過門靜脈、膽汁分泌系統(tǒng)及全身介質，在解剖和功能上形成了緊密的聯(lián)系，并相互影響，構成了腸-肝軸。近年來腸-肝軸理論在肝臟疾病中的作用，受到了科研人員的廣泛關注。其腸道菌群及其代謝產物是腸-肝軸的主要參與者［7］。在病理情況下，由于各種原因導致腸道菌群失調時，腸道菌群則會與宿主免疫系統(tǒng)及其他類型細胞之間產生多種相互作用，導致肝臟脂肪變性、炎癥、纖維化，從而引發(fā)各種類型的肝臟疾病，如酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝炎、肝癌等［8］。

2.1 腸道微環(huán)境與酒精性肝病酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于長期大量飲酒所引起的一種慢性肝臟疾病，近年來其患病率呈明顯的上升趨勢［9］。在腸道菌群的基礎上，酒精引起ALD的機制包括肝內機制和肝外機制，肝內機制主要通過增加腸道菌群及其代謝產物在肝臟內的易位，肝外機制主要包括改變腸道菌群的組成和數(shù)量以及破壞腸道屏障的完整性來促進酒精性肝病的發(fā)生和進展［10］。Phillipp等［11］以小鼠為模型的研究中發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過膽汁酸-法尼醇X受體（FXR）-成纖維細胞生長因子15（FGF15）軸來介導ALD的發(fā)生。最近，栗紅江等［12］研究發(fā)現(xiàn)ALD病人存在血清脂肪酶（lipase，LP）、過氧化脂質（lipid peroxide，LPO）、一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）水平增高和腸道微生態(tài)失調，其血清中的LP、LPO和NOS水平與腸道菌群的變化存在某種因果關系。腸道菌群在ALD發(fā)病中的關鍵作用，提示我們在未來的臨床治療中必須謹慎選擇抗生素。

2.2 腸道微環(huán)境與非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種受代謝、基因、環(huán)境和腸道微生物等多種因素調節(jié)的代謝應激性肝臟疾?。?3］。近年來，由于人口老齡化等因素，在全球范圍內NAFLD病人增長迅速且呈低齡化的發(fā)病趨勢［9］。在病理情況下，腸黏膜發(fā)生炎癥反應，腸上皮的緊密連接被破壞，而腸上皮的緊密連接是阻止腸道菌群及其代謝產物進入血液循環(huán)的物理屏障，該屏障被破壞后可引起腸道菌群及其代謝產物易位，從而誘發(fā)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生［14-15］。Ji等［16］發(fā)現(xiàn)細菌產生的多種分泌物（如脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸（LTA）等）可誘導肝臟中的免疫細胞（如Kupffer細胞和肝星狀細胞）過度活化，從而導致嚴重的肝損傷、炎癥和纖維化，進一步加速了NAFLD的發(fā)展。而腸道細菌產生的其他類型的代謝物（如短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸、色氨酸代謝物等），卻可以改善肝臟組織的炎癥反應、氧化損傷和脂肪生成。因此，腸道微生物是調控NAFLD病理過程的關鍵因素。探索腸道細菌衍生因子在肝組織中的信號通路，將為非酒精性脂肪肝病的治療提供新的靶點和策略。

2.3 腸道微環(huán)境與其他類型的肝臟疾病自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）是一種與免疫相關的肝臟疾病，通常與自身抗體有關。其發(fā)病機制尚不明確，近來有大量AILD動物模型和臨床研究均提示“腸-肝對話”在AILD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Lv等［17］通過比較42名原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis PBC）病人和30名健康志愿者，發(fā)現(xiàn)PBC病人腸道中一些潛在的有益菌減少（如嗜酸菌、擬桿菌、和瘤胃球菌等），但一些機會致病菌增加（如腸桿菌、奈瑟氏菌，鏈球菌、克雷伯菌，放線桿菌等）。在PBC的治療方面，熊去氧膽酸（UCDA）是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的唯一可用于治療PBC的藥物，其作用機制可能包括其對腸道菌群的重建作用［18］。

肝癌（liver cancer）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌。膽汁酸主要由肝臟分泌，可通過膽總管進入腸道，腸道內的膽汁酸經細菌分解為次級膽汁酸，而次級膽汁酸是具有細胞毒性的，可對肝細胞造成破壞，通過使細胞DNA斷裂，引起肝細胞老化，從而分泌可促進癌變的蛋白質，最終導致肝癌的發(fā)生和發(fā)展［19］。膽汁酸的合成、轉運和代謝失調幾乎是所有人類肝病的共同病因，而腸道菌群介導的膽汁酸變化在肝癌的發(fā)展中起到了關鍵作用［20］。

綜上所述，腸道菌群在酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝癌等的發(fā)病機制中都起著重要作用。Zhang等［21］通過研究發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸是一種法尼醇類受體（FXR）激動劑，可通過改變腸道微生物的組成，對非酒精性脂肪性肝病起到積極的保護作用。Hong等［22］用益生菌喂食酒精性肝病小鼠，對肝功能檢查、組織學、腫瘤壞死因子（TNF）-α，IL-6和IL-10等結果進行評估和比較發(fā)現(xiàn)，益生菌可通過調節(jié)腸-肝軸來治療酒精性肝病。明確腸道菌群在肝臟疾病中的具體作用機制，以腸道菌群調節(jié)為基礎，使用抗生素、益生菌、糞菌移植等方法對肝臟疾病的早期干預及治療將是未來研究的新方向。

3 腸道微環(huán)境與功能性胃腸病

功能性胃腸?。‵GIDs）是一組無器質性改變但存在消化道癥狀的功能性疾病。腦-腸軸把神經系統(tǒng)與胃腸道連接在一起，兩者相互影響、相互聯(lián)系，腸道菌群在腦-腸互動中發(fā)揮著重要作用，參與功能性胃腸病發(fā)生的多種病理生理機制［23］。一方面腸道菌群紊亂可通過改變腸道功能而引起功能性胃腸病，可能是功能性胃腸病的重要病因；另一方面，疾病狀態(tài)也可能進一步促進了腸道菌群失調，二者互為因果關系［24］。Hyn?nen等［25］研究發(fā)現(xiàn)腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）病人腸道中存在著一類豐度極高、嚴格厭氧的新型菌種，這提示與正常人相比，IBS病人腸道內菌群的組成發(fā)生了變化。而Halkjar等［26］通過隨機雙盲安慰劑試驗對52例重度腸易激綜合征病人進行研究，結果顯示糞菌移植（FMT）改變了IBS病人腸道菌群的多樣性并對病人的臨床癥狀有積極影響。大量證據(jù)顯示腸道菌群失調在FGIDs發(fā)病機制中起著關鍵作用。在未來的治療中，更恰當?shù)剡x擇改善腸道環(huán)境的藥物，將是功能性胃腸病療效提升的突破口。

4 腸道微環(huán)境與消化道腫瘤

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷升高，嚴重影響了人們的生活質量。大量的證據(jù)表明，宿主的免疫系統(tǒng)、代謝特征和心理狀況都受到微生物的影響，這些因素在整個機體水平上也相互作用、相互影響，是致癌和腫瘤進展的重要決定因素［27］。腸道菌群失調可刺激CTSK（與轉移相關的組織蛋白酶K）及內毒素的分泌和釋放，促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移［28-29］。而特定的微生物豐度減少也可能使宿主發(fā)生癌癥的風險增加［30］。Garrett博士指出微生物影響癌癥發(fā)生的機制主要包括以下三個方面：對宿主細胞增殖和死亡的調節(jié)，對免疫系統(tǒng)功能的干擾，以及對食物、藥品和宿主產生的化學物質新陳代謝的調節(jié)。腸道菌群在對宿主細胞的增殖和死亡的作用中，可通過將癌基因整合到宿主基因組中，從而推動癌癥的發(fā)生。如人乳頭瘤病毒（HPV）表達的E6、E7等癌蛋白，可選擇性地整合到宿主基因中，將宿主基因在癌癥中的作用放大，從而觸發(fā)宮頸癌的發(fā)生［31］。目前，國際癌癥研究機構（IACR）認定數(shù)十億與人類相關的微生物中有10種是致癌微生物，包括幽門螺桿菌、乙型肝炎和丙型肝炎病毒以及人乳頭瘤病毒（HPV），占所有癌癥的20%［32］。研究表明，某些類型的癌癥病人和健康人的細菌數(shù)量相比存在明顯差異，這表明可能還有更多的微生物與人類癌癥的發(fā)生相關。

由于癌癥的早期診斷率低、惡性程度高且進展速度快等特點，絕大部分病人確診時已處于中晚期，失去了手術機會，只能給予放療、化療等姑息性治療手段。

隨著對腸道菌群與癌癥關系的不斷探討，有科學家發(fā)現(xiàn)腸道菌群在癌癥的治療中可增加化療的敏感性并降低其不良反應。FMT可提高抗腫瘤治療效果和（或）減少相關副作用［33］。Romain及其同事發(fā)現(xiàn)海氏腸球菌（enterococcus hirae）和腸道巴氏桿菌（barnesiella intestinihominis）可以增加環(huán)磷酰胺（CTX）的療效，這與增加機體的免疫應答有關［34］。丁酸梭菌（clostridium butyricum）可以減輕肺癌病人化療引起的腹瀉，減輕全身炎癥反應，促進機體內穩(wěn)態(tài)平衡［35］。目前，已有一系列的證據(jù)顯示乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬在預防化療引起的腹瀉方面具有積極作用，其安全性也獲得了認可［36］。

5 展望

近年來，隨著科學技術的不斷發(fā)展，對腸道微環(huán)境的改變與消化系統(tǒng)疾病關系的研究也越來越深入。FMT是指提取健康人群糞便中的功能菌群，通過內鏡等技術移植到病人腸道內，調節(jié)腸道菌群失衡，從而達到臨床癥狀的改善［37］。FMT作為一種特殊的治療技術，已被應用于消化系統(tǒng)、神經精神類疾患、內分泌系統(tǒng)、腫瘤等相關疾病，并給人類帶來了積極的效果［33］。Mehta等［38］對肝性腦病肝衰竭病人對癥治療后行單次FMT治療，結果表明病人動脈血氨濃度和終末期肝病模型（model for end-stage liver disease MELD）評分等顯著降低，病人癥狀得到改善。Ferrere等［39］研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可預防肝臟脂肪變性及炎癥的發(fā)生，同時在恢復受體腸道內微生態(tài)的穩(wěn)定性方面有顯著效果。雖然FMT廣泛用于臨床仍存在問題，如交叉感染的風險、糞源的選擇、菌群的提取保存及使用流程、移植的頻率及途徑等，在這些方面目前國內外還未達成共識，但其發(fā)展前景廣闊，值得重視和研究。在未來的研究中，進一步深入探討腸道菌群微環(huán)境的異常在相關疾病中所扮演的角色，可能發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點，并為提高相關疾病的療效提供強有力的證據(jù)。