戴偉才 雷益 余娟

1.廣州醫(yī)科大學研究生院 (廣東 廣州 511436)

2.深圳市龍崗區(qū)第五人民醫(yī)院放射科 (廣東 深圳 518000)

3.深圳市第二人民醫(yī)院放射科(深圳大學第 一附屬醫(yī)院) (廣東 深圳 518000)

腦膜瘤是一種極為常見的成人顱腦腫瘤，該病的患病率約占所有顱腦腫瘤的30%[1]；腦膜瘤起源于蛛網(wǎng)膜顆粒細胞，生長速度較為緩慢，多數(shù)為良性的WHOⅠ級腫瘤，少數(shù)為WHOⅡ～Ⅲ級腫瘤。不同分型之間治療方法及預后不同，后者術后復發(fā)率及病死率較高，且對周圍組織有明顯的侵襲性[2]。隨著研究者們對腦膜瘤的了解不斷深入，發(fā)現(xiàn)部分WHOⅠ級腦膜瘤對周圍的組織也有侵襲，且該類患者術后的復發(fā)率和總體病死率明顯較無侵襲性的WHOⅠ級腦膜瘤高，幾乎與WHOⅡ級腦膜瘤相當[3]。鑒于此，2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類[4-5]中，將具有腦浸潤且核分裂象≥4個的腦膜瘤分類為非典型腦膜瘤(WHOⅡ級)，這是首次將腦膜瘤侵襲性情況寫入WHO分類診斷標準中去。新標準的改變，再度掀起了醫(yī)生們對侵襲性腦膜瘤研究的熱潮。本文就侵襲性腦膜瘤的診斷及研究進展展開綜述，旨在使讀者們更清晰地認識侵襲性腦膜瘤。

1 侵襲性腦膜瘤的定義

腦膜瘤診斷的“金標準”是在術中肉眼可見或術后病理組織鏡下觀察到腫瘤向鄰近硬腦膜、蛛網(wǎng)膜及蛛網(wǎng)膜下腔侵犯，或在鄰近骨骼、肌肉、腦組織標本中找到腫瘤細胞，神經(jīng)外科醫(yī)生習慣把有腫瘤外組織侵襲的這一類腦膜瘤稱為侵襲性腦 膜瘤[6]。

2 侵襲性腦膜瘤的病理學診斷

2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分類[4]根據(jù)腦膜瘤的病理特征分為三級，WHO Ⅰ級腦膜瘤包括9個亞型：腦膜內(nèi)皮型、過渡型、纖維型、微囊型、砂礫體型、血管瘤型、分泌型、化生型和富于淋巴漿細胞型；WHOⅡ級腦膜瘤包括非典型、透明細胞型、脊索樣型；WHOⅢ級腦膜瘤包括橫紋肌樣型、乳頭狀型、間變型共3個亞型。其中WHOⅠ級腦膜瘤為良性腫瘤，無或弱侵襲性，術后低復發(fā)；WHOⅡ～Ⅲ級為良惡交界性腫瘤，具有明顯侵襲性，術后易復發(fā)。

國內(nèi)外學者們對腦膜瘤腦侵犯的研究最多見，發(fā)現(xiàn)腦膜瘤腦侵犯的情況在WHO各個分類中均可見，說明腦膜瘤的侵襲性存在與否與良惡性無明確相關性，腦膜瘤有侵襲性并不意味著組織病理學的惡性，良性腦膜瘤也可具有侵襲性，也會引起術后復發(fā)甚至是惡變的情況[7-9]，邱傳珍等[10-11]回顧收集了WHOⅠ級腦膜瘤的病理資料，分析發(fā)現(xiàn)WHOⅠ級腦膜瘤侵襲性存在與否與具體病理分型間差異無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)外多位學者[12]指出WHOⅡ～Ⅲ級腦膜瘤的侵襲性明顯較WHOⅠ級腦膜瘤強，國內(nèi)學者王全在2016年的一篇碩士論文[11]中提到，良性腦膜瘤與非典型腦膜瘤兩組間對瘤周組織的侵襲概率有顯著性差異，與上述國內(nèi)外相關研究報告一致。侵襲性腦膜瘤是臨床上的描述性分類，而非病理學分型之一，侵襲性存在與否與病理學分型無明確的相關性，與腦膜瘤的良惡性也沒有明確的相關性。

臨床的經(jīng)驗表明，腦膜瘤的病理學分類并不能全面地反映其預后及侵襲性情況，特別是部分具有侵襲性的WHOⅠ級腫瘤。為了更加全面地評估腦膜瘤，研究者們對腫瘤免疫組織化學標記物進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)部分標記有助于評估腦膜瘤的生物學行為，對侵襲性腦膜瘤的診斷有一定的意義。Rooprai等[13]研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 能夠降解細胞外基質(zhì)的各種成分，這些酶涉及腫瘤的發(fā)生與侵襲，其中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)可反映腫瘤的侵襲性，其表達受到血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的調(diào)節(jié)。國內(nèi)學者劉策、胡永珍等[14-15]的研究發(fā)現(xiàn)VEGF的表達情況能夠反映腫瘤對周圍骨質(zhì)的侵襲能力，統(tǒng)計表明VEGF的表達與腦膜瘤的侵襲性呈正相關。羅勇等[16]探討了缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與腦膜瘤血管生成的關系，發(fā)現(xiàn)腦膜瘤的血管生成中，外周部明顯比中央?yún)^(qū)豐富，而HIF-1α、VEGF可促進和誘導腦膜瘤瘤周血管的生成，為腦膜瘤的瘤周侵襲提供了條件。Bouamrani A[17]等在非侵襲性和侵襲性腦膜瘤中發(fā)現(xiàn)了一個高水平的標記物，該標記物被提純后鑒定為波形蛋白(vimentin，Vim)的多磷酸化形式，可作為區(qū)分非侵襲性腦膜瘤與侵襲性腦膜瘤的一種標志物。這些反映腦膜瘤增殖活性的標記物均有助于預估腦膜瘤的侵襲性，值得更加深入的研究。

3 侵襲性腦膜瘤的影像學評估

盡管目前對侵襲性腦膜瘤的診斷的“金標準”是術后的組織病理學診斷，但因患者病情個體化差異及外科醫(yī)生手術經(jīng)驗的不同，部分送檢的病理標本并未包含腫瘤與瘤周正常組織之間的界面，導致病理科醫(yī)生無法明確該腫瘤是否存在侵襲性。此時術前的影像學評估在腦膜瘤侵襲性的判斷中顯得尤為重要。

腦膜瘤為腦外腫瘤，常生長于腦表面，腫瘤與正常腦組織、顱骨之間有蛛網(wǎng)膜下腔及內(nèi)部的血管相隔，該區(qū)域稱為腦脊液-血管間隙[18]，當腦膜瘤患者的CT或MRI圖像各層均能清楚觀察腦脊液-血管間隙時，認為無腦侵犯；隨著腫瘤體積的增大，該間隙可因瘤體的壓迫和(或)腫瘤細胞的浸潤導致部分或全部閉塞，這時在影像學上表現(xiàn)為部分或者全部腦脊液-血管間隙消失[19]。需要特別提醒的是，當腦膜瘤僅對周圍組織有輕微的浸潤時，腦脊液-血管間隙不會有變化，或變化輕微而傳統(tǒng)的醫(yī)學影像學無法觀察，此時需要結(jié)合其他影像學征象、新興技術輔助評估或術后病理學方可確診。陳星榮[19]、范新華[20]等總結(jié)了侵襲性腦膜瘤的影像學特征，提示具有以下影像學特征表現(xiàn)時提示腦膜瘤具有侵襲性，包括但不限于：腫瘤邊界毛糙模糊、腫瘤邊緣呈結(jié)節(jié)狀或指狀突出，出現(xiàn)“偽足”征、“蘑菇”征、“腦膜尾”征等、周圍骨質(zhì)破壞及其他軟組織侵犯等。腫瘤邊緣毛躁在MRI平掃即可顯示；增強掃描則可清晰的顯示腦脊液-血管間隙的情況；腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或指狀突出或出現(xiàn)“偽足”征、“蘑菇”征、“腦膜尾”征等在平掃時顯示往往不清楚，但增強掃描進一步檢查時棘狀突起呈明顯均勻的強化；侵襲性腦膜瘤常跨越中線伸向?qū)?cè)腦實質(zhì)。這些征象在過去曾被認為是惡性或非典型腦膜瘤的表現(xiàn)，后來被病理證實是腦侵犯的表現(xiàn)之一。這些影像學特征可以作為判斷侵襲性腦膜瘤的輔助征象，卻不是診斷標準。如腦膜尾征的出現(xiàn)，并不意味著一定是侵襲性腦膜瘤，腦膜尾征在顱內(nèi)其他腫瘤中也常常見到，如室管膜瘤、聽神經(jīng)瘤等，也可在其他非腫瘤性病變中出現(xiàn)，如炎癥、感染等[21]。

隨著影像學技術的發(fā)展，多模態(tài)MRI、各種圖像處理及分析技術等新技術的作用日益凸顯，腦膜瘤的研究也分得一杯羹。復習文獻發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究均指出腦膜瘤的形狀特征、磁共振平掃信號均勻程度、增強掃描時強化均勻程度、DWI、ADC序列的信號強度及腫瘤邊界情況等可作為腦膜瘤侵襲性和良、惡性的判斷依據(jù)，可為診斷、評估治療方法和手術切除范圍作參考，而多模態(tài)MRI則能夠提供更多的信息[22-23]。胡躍宣[24]通過體視學方法測量腦膜瘤體積及體積分數(shù)，發(fā)現(xiàn)侵襲性腦膜瘤的體積分數(shù)顯著大于非侵襲性腦膜瘤，證實瘤體體積也可作為判斷腦膜瘤是否具有侵襲性的依據(jù)之一。閆鵬飛等[25-26]利用紋理分析技術評價了腦膜瘤的異質(zhì)性和形態(tài)特征，發(fā)現(xiàn)紋理分析與支持向量機分類器的結(jié)合，對腦膜瘤的分類與侵襲性評估具有潛在的臨床應用價值。盡管各類醫(yī)學圖像處理、分析的新技術等在精準醫(yī)學的時代中發(fā)展迅速，許多新技術在神經(jīng)系統(tǒng)領域大放光彩，但是縱覽中外各類文獻，本研究尚未發(fā)現(xiàn)關于侵襲性腦膜瘤診斷的影像學量化標準。

4 侵襲性腦膜瘤的治療方式

腦膜瘤的治療以外科手術切除為主,部分腫瘤在手術切除的同時輔以放療[27]。非侵襲性腦膜瘤與周圍組織分界清晰，手術容易完整剝離腫瘤并切除，預后良好；侵襲性腦膜瘤則難以完整剝離腫瘤，因此手術范圍要做一定的改變，原則上受腦膜瘤侵犯的周圍組織都要盡可能切除干凈，否則留下復發(fā)的隱患。即便如此，臨床醫(yī)生在隨訪中發(fā)現(xiàn)，受到諸多因素影響，患者術后10年內(nèi)仍有9%～15%的復發(fā)率[28-29]。影響預后情況最關鍵的一個因素是受侵襲組織的切除程度，通常情況下受侵襲組織切除越干凈，腫瘤復發(fā)的幾率就越低。但在實際臨床工作中，侵襲性腦膜瘤患者中有很大一部分是無法做到全切的，原因主要是這類腦膜瘤侵襲的部位結(jié)構(gòu)復雜、組織容易受損、難以避開的神經(jīng)、大血管及功能區(qū)，手術全切難以進行；迄今為止國際上廣泛沿用的切除標準為辛普森分級(Saffir-Simpson)，多數(shù)腦膜瘤患者行SimpsonⅠ級或Ⅱ級切除即可，部分全切難度極大的患者行Simpson Ⅲ級切除，特別是在顱內(nèi)大血管、神經(jīng)等組織處的侵襲性腦膜瘤[30-31]。對于侵襲性腦膜瘤，切除范圍過小，容易留下復發(fā)的隱患，過大又容易破壞正常的組織功能，如何權(quán)衡利弊成了外科醫(yī)生的難題。因此侵襲性腦膜瘤在實際的臨床治療過程中，常采用手術切除的同時對受侵襲組織輔以放療的聯(lián)合治療方式[32]，從而避免或者延緩腫瘤的復發(fā)。

5 挑戰(zhàn)與展望

隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，人們對侵襲性腦膜瘤的研究逐漸深入，術前、術后的評估均取得了很大的進展，但在術前的評估中，仍有很大的研究空間，主要短板是目前為止沒有術前評估侵襲性的量化標準；其次，各類新興技術的發(fā)展，也可為侵襲性腦膜瘤的評估開拓新的思路和研究領域。