王麗蓉 張宗澤 陳 暢

武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科 湖北 武漢 430071

1 概述

慢性疼痛指時(shí)間上持續(xù)3 個(gè)月或3 個(gè)月以上的疼痛，包括神經(jīng)病理性疼痛、炎癥性疼痛、癌痛等。2018年，國(guó)際疾病分類（international classification of diseases，ICD）第11 版首次收錄并分類標(biāo)注慢性疼痛，并將慢性疼痛分為7 個(gè)亞類，包括：①慢性原發(fā)性疼痛；②慢性癌癥相關(guān)性疼痛；③慢性術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷后疼痛；④慢性神經(jīng)病理性疼痛；⑤慢性頭痛和頜面痛；⑥慢性內(nèi)臟痛；⑦慢性肌肉骨骼疼痛［1］。據(jù)流行病學(xué)分析，慢性疼痛患者占世界總?cè)丝诘?0%左右，成年慢性疼痛患者占總成年人人口數(shù)量的30%［2］。2012年，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院（Institute of Medicine，IOM）組織調(diào)查的一項(xiàng)研究調(diào)查顯示，美國(guó)因慢性疼痛每年損失近6 000 億美元［3］。慢性疼痛嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給個(gè)人與國(guó)家造成經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前存在的疼痛治療手段繁多，主要包括藥物治療、物理治療及神經(jīng)阻滯等。然而，由于慢性疼痛病因眾多，機(jī)制復(fù)雜，單一應(yīng)用疼痛治療措施效果欠佳，多模式復(fù)合鎮(zhèn)痛效果優(yōu)良，但尚未能從源頭長(zhǎng)期緩解某些頑固性疼痛，如神經(jīng)病理性疼痛。因此，尋找更加有效且長(zhǎng)期穩(wěn)定的疼痛治療策略成為國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注重點(diǎn)。細(xì)胞治療的興起為慢性疼痛治療提供了新的可能性，目前已有至少16 種干細(xì)胞治療藥物在不同國(guó)家被批準(zhǔn)上市，且存在研究表明骨髓間充質(zhì)干細(xì) 胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BM?SCs）能夠減輕慢性疼痛癥狀［4］。BMSCs 來源于骨髓，具有低免疫排斥、低致瘤、來源方便、穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，也是良好的基因載體。由于其成脂、成骨、成軟骨及成纖維的多向分化潛能，BMSCs 最初在組織修復(fù)與重建領(lǐng)域受到關(guān)注，最近BMSCs 受到專家學(xué)者再次關(guān)注的重要原因之一是由于其在炎癥緩解和免疫調(diào)節(jié)方面的突出效果。本綜述將圍繞BMSCs 在慢性疼痛治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，并討論BMSCs 在慢性疼痛治療中的作用前景及存在的問題。為慢性疼痛的治療方向提供新的參考與思路。

2 BMSCs 在動(dòng)物模型中的鎮(zhèn)痛作用

BMSCs 在炎性痛、神經(jīng)病理性疼痛及癌性痛中的作用逐漸得到證實(shí)。研究表明BMSCs 關(guān)節(jié)內(nèi)注射可以顯著減輕OA 大鼠的痛覺過敏，增加患肢重量，提示BMSCs 的炎癥修復(fù)及鎮(zhèn)痛作用［5］。神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，其臨床治療困難，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明BMSCs 移植在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷模型（chronic constriction injury，CCI）、脊神經(jīng)根結(jié)扎模型（spinal nerve ligation，SNL）及保留性坐骨損傷模型（spared nerve injury，SNI）等神經(jīng)病理性疼痛模型中均能有效緩解疼痛［6］，且持續(xù)緩解SNI 大鼠痛覺敏化的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)移植后3 個(gè)月［7］。同時(shí)研究表明BMSCs 作為基因載體也能減輕神經(jīng)炎癥，抑制癌痛［8］。

3 BMSCs 在臨床實(shí)驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛作用

近年BMSCs 廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)，其在鎮(zhèn)痛方面的價(jià)值得到具體體現(xiàn)。一項(xiàng)研究表明，在30 位骨關(guān)節(jié)炎患者實(shí)施單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射BMSCs，結(jié)果顯示關(guān)節(jié)炎患者疼痛可持續(xù)緩解至注射后6 個(gè)月［9］。Hou 等［10］對(duì)15 位乳腺癌相關(guān)的淋巴腫大患者中進(jìn)行BMSCs 移植，結(jié)果顯示BMSCs 可在減輕腫大淋巴體積的同時(shí)減輕疼痛。以上均提示BMSCs 在臨床疼痛診療中具有潛在治療價(jià)值。

4 BMSCs 鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制

4.1 抑制炎癥，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)BMSCs 可調(diào)控炎癥微環(huán)境，緩解炎癥進(jìn)程，促進(jìn)組織再生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，BMSCs 可緩解多種炎性疾病炎癥進(jìn)程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、腹膜炎、肝炎等［11?13］。BMSCs 調(diào)控炎癥的途徑廣泛，目前的研究主要聚焦于以下兩個(gè)方面：①影響免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的功能；研究發(fā)現(xiàn)BMSCs 鞘內(nèi)注射可以促進(jìn)已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镸1 型（促炎作用）的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型（抗炎作用），下調(diào)腫瘤壞死因子（TNF）?α、白細(xì)胞介素（IL）?1β 等炎癥因子的表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，緩解中樞敏化表達(dá)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞滅活因子如IL?10、IL?4 的釋放［14，15］；②通過自身分泌或促進(jìn)其他免疫細(xì)胞分泌營(yíng)養(yǎng)因子如：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（nerve growth factor，NGF），血管生長(zhǎng)因子（vascular endo?thelial growth factor，VEGF），轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子?β（transforming growth factor?β，TGF?β）等，修復(fù)受損的神經(jīng)纖維，改善炎癥微環(huán)境［6］。

4.2 上調(diào)阿片類受體表達(dá)阿片受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，包括μ、κ、δ、σ4 個(gè)亞型。目前廣泛使用的嗎啡、可待因、美沙酮、芬太尼等鎮(zhèn)痛藥均與阿片受體的興奮和上調(diào)相關(guān)［16］。但阿片類藥物長(zhǎng)期使用副作用明顯，成癮性較高，且多個(gè)國(guó)家存在濫用阿片類藥物，因此急需更加安全有效的藥物替代［17］。Guo 等［18］發(fā)現(xiàn)在CCI 神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，阿片受體拮抗劑納洛酮能減輕BMSCs 產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果或重新引發(fā)痛覺過敏。中樞阿片受體拮抗劑6β 鈉曲醇（6 βnaltrexol，6βNOL）也能減弱BMSCs 的鎮(zhèn)痛效果，提示BMSCs 的抗痛覺過敏作用涉及內(nèi)源性阿片系統(tǒng)。最近的研究發(fā)現(xiàn)BMSCs在內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位延髓腹內(nèi)側(cè)核（ros?tral ventromedial medulla，RVM）中誘導(dǎo)和選擇性上調(diào)阿片μ 受體（Mu opioid receptor，MOR），并伴有疼痛減輕效應(yīng)［19］。

4.3 通過細(xì)胞外囊泡抑制疼痛細(xì)胞外囊泡（ex?tracellular vesicles，EVs），是一組納米級(jí)顆粒，可攜帶核酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡在多種疾病中展現(xiàn)其強(qiáng)大的治療效果，包括神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、神經(jīng)病理性疼痛等［20?23］。細(xì)胞外囊泡因具備和干細(xì)胞相同甚至更優(yōu)的治療效果而引起專家學(xué)者的廣泛關(guān)注。研究表明干細(xì)胞來源囊泡可緩解神經(jīng)炎癥，調(diào)控炎癥微環(huán)境［24］。Khatab 等［25］發(fā)現(xiàn)在膠原酶Ⅶ關(guān)節(jié)內(nèi)注射誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，人源BMSCs 和BMSCs培養(yǎng)物致炎側(cè)注射均可以在早期即緩解關(guān)節(jié)炎炎癥痛，間接佐證BMSCs 可間接通過釋放囊泡發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Teng 等［26］也發(fā)現(xiàn)在大鼠背根神經(jīng)節(jié)慢性壓迫模型（chronic compression of dorsal root gan?glion，CCD）中，BMSCs 鞘內(nèi)注射能顯著緩解疼痛，但BMSCs 局限于注射部位，說明BMSCs 可能通過釋放胞內(nèi)物質(zhì)如囊泡、外泌體等間接治療疼痛。

5 BMSCs 的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及局限

BMSCs 自身具有許多優(yōu)勢(shì)，它源自于自體，使用不受倫理學(xué)的限制，能夠逃避自身的免疫攻擊，且取材容易，體外擴(kuò)增方便，單次注射即可很好緩解疼痛。目前BMSCs 治療骨關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應(yīng)用于Ⅰ/Ⅱa 臨床實(shí)驗(yàn)且效果顯著，僅少數(shù)人出現(xiàn)注射后疼痛，其余均能獲得在注射后6 個(gè)月達(dá)到良好的疼痛治療效果［27?29］。但目前臨床上尚未推薦使用BM?SCs 作為藥物替代治療手段。原因眾多，首先，輸注BMSCs 的劑量、途徑及移植時(shí)機(jī)差異等均可能導(dǎo)致臨床治療的效果差異。目前的研究表明，BMSCs 可以通過靜脈注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射等途徑進(jìn)入體內(nèi)，在趨化因子作用下，BMSCs 可以自主進(jìn)入“危險(xiǎn)地帶”，但植入效率不高。以靜脈注射為例，BMSCs 通常需要經(jīng)過肺組織的首過效應(yīng)，此途徑除了會(huì)減少移植的細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)還會(huì)增加肺的工作負(fù)擔(dān)，增加肺損傷的概率。而關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、腹腔注射等雖然能進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的靶位治療，但BMSCs 的存活率并不高，與局部環(huán)境的pH、滲透壓及組織成分不同相關(guān)。其次，BMSCs 體內(nèi)監(jiān)測(cè)及移植成功評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)是臨床應(yīng)用的又一難題，目前關(guān)于BMSCs 的體內(nèi)示蹤包括：熒光蛋白標(biāo)記示蹤法；熒光染料標(biāo)記示蹤法；核酸標(biāo)記法；熒光原位雜交；磁共振對(duì)比增強(qiáng)劑標(biāo)記示蹤法；量子點(diǎn)（quan?tum dots，QDs）標(biāo)記示蹤法及代謝顯像等。這些方法應(yīng)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)尚可，但應(yīng)用于人體存在對(duì)人體的毒副作用、倫理學(xué)限制等問題?？傊?，雖然BMSCs 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好的效果，但應(yīng)用于人體仍然需要較長(zhǎng)的前期準(zhǔn)備。

盡管BMSCs 治療慢性疼痛挑戰(zhàn)巨大，但前景巨大，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，BMSCs 治療慢性疼痛彌補(bǔ)了傳統(tǒng)疼痛治療方法的缺陷。不會(huì)造成因多次聯(lián)合用藥而帶給患者的毒副作用，且目前已有研究證明BMSCs 的培養(yǎng)上清也能發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用，無細(xì)胞治療也成為可能。雖然目前BMSCs 安全的應(yīng)用于臨床仍然有許多的路要走，但有希望成為未來治療甚至治愈慢性疼痛的新契機(jī)。