廖思宇 程 妍 郝嘉敏 周 婧 程奕尊

西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 陜西 西安 710004

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是以反酸、燒心為主要臨床表現(xiàn)的一類(lèi)常見(jiàn)消化系統(tǒng)慢性疾病，其發(fā)病率在西方國(guó)家為10%～25%，在我國(guó)為5%～10%［1，2］。近幾年，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。食管防御機(jī)制平衡遭到破壞及其反流物對(duì)食管黏膜的損傷是GERD 的主要發(fā)病機(jī)制，包括食管下括約肌松弛、鱗狀?柱狀上皮交界處酸袋的影響、唾液的防御功能下降、化學(xué)清除率降低及黏膜完整性受損等。質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibi?tor，PPI）是GERD 的一線治療藥物，一些對(duì)初始治療效果欠佳的患者，往往需要進(jìn)一步完善胃鏡檢查或阻抗pH 監(jiān)測(cè)，這有助于對(duì)GERD 做出更為準(zhǔn)確的診斷、鑒別診斷及分型。常規(guī)阻抗參數(shù)包括酸暴露時(shí)間（acid exposure time，AET）及DeMesster 評(píng)分等，但這些參數(shù)存在著一定的局限性，如日變異性及反流癥狀相關(guān)指數(shù)等。最近引入了新參數(shù)，例如平均夜間基礎(chǔ)阻抗（mean nocturnal baseline im?pedance，MNBI）和反流后吞咽誘導(dǎo)的蠕動(dòng)波（postreflux swallow ? induced peristaltic wave，

PSPW）指數(shù)，以更準(zhǔn)確地評(píng)估GERD 表型，提高GERD 的診斷率，并可預(yù)測(cè)抗反流治療效果。本文旨在對(duì)此新的阻抗參數(shù)在GERD 中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 食管MNBI 與PSPW 指數(shù)的來(lái)源與定義

食管24 h pH 阻抗利用記錄絕緣導(dǎo)管上環(huán)形電極組成的交流電回路的電流阻力的原理，通過(guò)放置不同的阻抗電極，記錄24 h 各通道阻抗值的變化及食管下括約肌上5 cm 處的pH 值，其測(cè)得值主要由周?chē)彻鼙诘膬?nèi)在電導(dǎo)率決定。阻抗pH 監(jiān)測(cè)可對(duì)反流進(jìn)行較為全面的評(píng)估，可記錄所有反流事件的發(fā)生，包括酸、弱酸與非酸反流。根據(jù)阻抗值的大小，可區(qū)別反流物的性質(zhì)，當(dāng)結(jié)果表現(xiàn)為低阻抗時(shí)為氣體反流，高阻抗時(shí)為液體反流；若同時(shí)存在，則考慮為混合反流。食管阻抗pH 監(jiān)測(cè)還可通過(guò)從食管近端或遠(yuǎn)端監(jiān)測(cè)食物通過(guò)食管時(shí)導(dǎo)管中阻抗的變化方向，區(qū)分食管的運(yùn)動(dòng)為反流還是吞咽。癥狀相關(guān)概率（symptom association probability，SAP）及癥狀指數(shù)（symptom index，SI）是臨床上常用的阻抗參數(shù)，其計(jì)算依賴(lài)于對(duì)反流發(fā)生及癥狀的準(zhǔn)確識(shí)別。然而，在24 h 反流監(jiān)測(cè)期間可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀，并且患者在癥狀記錄過(guò)程中具有較大主觀性成分存在，特別在反流率較低時(shí)，SAP 和SI 值在很大程度上是由偶發(fā)事件決定的，而不是癥狀和反流之間的關(guān)系［3］。為了克服常規(guī)阻抗pH 監(jiān)測(cè)的局限性，提出了MNBI 和PSPW 指數(shù)。

MNBI 及PSPW 指數(shù)是用于評(píng)估食管黏膜完整性及化學(xué)清除率的新型阻抗參數(shù)。MNBI 是指在pH 阻抗監(jiān)測(cè)過(guò)程中記錄3 個(gè)夜間10 min（通常為1：00、2：00、3：00）的阻抗值（避免反流、吞咽），然后取平均值［4］。將食管下括約肌（LES）上3、5、7、9 cm處測(cè)得的平均阻抗值稱(chēng)為遠(yuǎn)端MNBI，將LES 上15、17 cm 處測(cè)得的平均阻抗值稱(chēng)為近端MNBI，研究表明食管遠(yuǎn)端MNBI 更能反映黏膜的真實(shí)狀態(tài)。PSPW 是指在阻抗檢測(cè)到反流事件發(fā)生后30 s 內(nèi)從近端到所有遠(yuǎn)端阻抗位點(diǎn)阻抗順行性下降50%，然后至少50%返回基線水平［4］。PSPW 發(fā)作次數(shù)與反流發(fā)作總次數(shù)之比為PSPW 指數(shù)。

2 食管MNBI 在GERD 發(fā)病機(jī)制中的作用

食管黏膜的完整性是由管腔內(nèi)容物、細(xì)胞間黏附機(jī)制和微觀炎癥水平之間的復(fù)雜相互作用所決定的。與胃腸道其余的黏膜相比，食管有著致密的非角化鱗狀上皮，是食管管腔成分的重要保護(hù)屏障，以抵御胃食管反流的有害成分。食管遠(yuǎn)端的傳入神經(jīng)纖維位于黏膜上皮層相對(duì)較深的位置，在健康狀態(tài)下不太可能被反流物輕易接觸到。當(dāng)出現(xiàn)糜爛時(shí)，酸很可能通過(guò)并到達(dá)感覺(jué)神經(jīng)末梢而引起燒心癥狀。即使內(nèi)鏡下無(wú)肉眼可見(jiàn)的黏膜病變，這種上皮防御系統(tǒng)的破壞也是GERD 的常見(jiàn)表現(xiàn)。在 非 糜 爛 性 反 流 ?。╪on?erosive reflux disease，NERD）患者中，頻繁和長(zhǎng)期的食管黏膜酸暴露能夠誘導(dǎo)上皮屏障受損，表現(xiàn)為跨上皮電阻（transepithe?lial electrical resistance，TER）降低和對(duì)小分子物質(zhì)的通透性增加［5］，因此，在體外，可以通過(guò)測(cè)量TER來(lái)評(píng)估食管黏膜的完整性，通過(guò)透射電子顯微鏡評(píng)估細(xì)胞間隙的存在來(lái)評(píng)估食管黏膜的狀態(tài)［6］。然而，由于操作具有創(chuàng)傷性，并且需要借助較為昂貴的透射電子顯微鏡，該方法很難在臨床實(shí)踐中開(kāi)展。

GERD 食管黏膜中常發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞間接觸的微觀改變和擴(kuò)張。細(xì)胞間隙擴(kuò)張（dilated intercellular spaces，DIS）被認(rèn)為是食管炎或NERD 患者GERD慢性化的標(biāo)志［7］，是GERD 最典型的組織病理特征［8］，可促進(jìn)食管感覺(jué)神經(jīng)末梢的敏化，導(dǎo)致細(xì)胞旁通透性增加和酸暴露的便利化［9］，反復(fù)的酸暴露與緩慢的黏膜恢復(fù)所維持的“脆弱的”黏膜完整性可引起酸的感知增加［5］。管腔內(nèi)基線阻抗（baseline impedance，BI）值測(cè)量可評(píng)估GERD 患者食管黏膜的完整性［10］，低食管黏膜BI 值表明細(xì)胞間隙和緊密連接發(fā)生改變。擴(kuò)張的細(xì)胞間隙與食管遠(yuǎn)端的BI呈負(fù)相關(guān)，可通過(guò)增加食管對(duì)酸的通透性，促進(jìn)黏膜下傷害感受器的激活，從而促進(jìn)GERD 患者對(duì)反流事件的癥狀感知［11］。低BI 測(cè)量值可反映食管黏膜的狀態(tài)，因此可用于研究GERD 患者黏膜完整性受損和酸敏感性增加的作用。臨床上為了消除反流、吞咽等事件對(duì)BI 測(cè)量的影響，常選用MNBI 來(lái)評(píng)估食管黏膜完整性。即使在沒(méi)有肉眼可見(jiàn)損害的情況下，MNBI 數(shù)值仍較低，反映出反流引起的黏膜完整性受損，這可能是引起內(nèi)鏡陰性燒心患者癥狀的原因。

3 食管PSPW 指數(shù)在GERD 發(fā)病機(jī)制中的作用

食管清除率主要取決于容積清除和化學(xué)清除。一旦發(fā)生反流，大量的反流物會(huì)通過(guò)周?chē)拇渭?jí)蠕動(dòng)波迅速?gòu)氖彻芮慌懦?，迫使其回到胃中，此為食管的容積清除。次級(jí)蠕動(dòng)波是食管內(nèi)膜拉伸受體引起的局部反射反應(yīng)，該蠕動(dòng)波從食管中去除了約90%的反流物［12］。然而，僅在吞咽引起的蠕動(dòng)波傳輸唾液后，才會(huì)發(fā)生食管遠(yuǎn)端管腔的中和［13］，可見(jiàn)容積清除不足以迅速清除胃酸。

化學(xué)清除取決于由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的食管唾液反射引起的吞咽誘發(fā)的蠕動(dòng)波［14］，該過(guò)程可將唾液碳酸氫鹽和表皮生長(zhǎng)因子輸送至食管遠(yuǎn)端以中和胃酸，有利于修復(fù)反流引起的黏膜損傷。研究表明，食管化學(xué)清除障礙是GERD 的主要病理生理機(jī)制，不受藥物或手術(shù)方式的影響［14］。PSPW 指數(shù)可用于評(píng)估食管化學(xué)清除的能力［15］。以低PSPW 指數(shù)表示的化學(xué)清除障礙，表明食管黏膜與反流物的接觸時(shí)間延長(zhǎng)，并抑制了黏膜修復(fù)過(guò)程，在食管黏膜損傷的持續(xù)性和食管腸化生的腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮了相關(guān)作用［16］。提示食管化學(xué)清除率受損在GERD 黏膜損傷的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用［17］。

4 食管MNBI 與PSPW 指數(shù)在GERD 中的診斷價(jià)值

GERD 通常是基于典型的反流癥狀（如反酸、燒心等）進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性診斷的，然而由于其癥狀的復(fù)雜性，基于癥狀作出診斷的靈敏度和特異度均有限。經(jīng)驗(yàn)性PPI 治療若有效可證實(shí)GERD 的診斷［18］，但這可能會(huì)造成PPI 藥物的濫用和對(duì)GERD的過(guò)度診斷。對(duì)存在反流癥狀而PPI 無(wú)效的患者往往需進(jìn)一步行內(nèi)鏡及pH 監(jiān)測(cè)以明確診斷。鏡下表現(xiàn)為重度食管炎（LA C 級(jí)或D 級(jí)）、Barrett 食管或狹窄即可確診為GERD［19］。

食管多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測(cè)是臨床上診斷GERD 的一種廣泛應(yīng)用的技術(shù)。常用的傳統(tǒng)阻抗參數(shù)包括AET、SAP 和SI。AET 被認(rèn)為是區(qū)分生理性和病理性反流最有用的參數(shù)，然而在高達(dá)30%的反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）患者中發(fā)現(xiàn)了正常的AET 值［12］。另外，由于診斷靈敏度不佳，癥狀?反流相關(guān)指標(biāo)（SAP/SI）的可靠性仍然存在爭(zhēng)議［3，20，21］。可見(jiàn)若僅僅依賴(lài)于傳統(tǒng)阻抗參數(shù)，可能會(huì)造成GERD 的漏診和誤診。MNBI 和PSPW指數(shù)是近期提出的客觀且可重復(fù)的阻抗參數(shù)，可提高pH 阻抗監(jiān)測(cè)的診斷價(jià)值，尤其在區(qū)分GERD 與功能性燒心（functional heartburn，F(xiàn)H）患者中具有較大優(yōu)勢(shì)［22，23］。

一項(xiàng)多中心對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MNBI 和PSPW 指數(shù)可將RE 和NERD 患者與健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)來(lái)，診斷準(zhǔn)確率高于傳統(tǒng)的阻抗?pH 參數(shù)［4］。通過(guò)對(duì)受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析，確定了MNBI 和PSPW 指數(shù)的最佳陽(yáng)性界值分別為2 292 Ω 和61%［24］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究［23］在ROC 分析中指出近端MNBI、遠(yuǎn)端MNBI和PSPW 指數(shù)的陽(yáng)性界值分別為1 960.5 Ω、1 890.6 Ω 和27.5%?？梢?jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)該兩項(xiàng)參數(shù)陽(yáng)性界值的具體值尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。

約70%有典型GERD 癥狀的患者內(nèi)鏡下無(wú)肉眼可見(jiàn)的食管黏膜病變，2016年提出的羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)［25］在羅馬Ⅲ的基礎(chǔ)上將內(nèi)鏡陰性燒心患者分為真正的NERD、反流高敏感（reflux hypersensitivi?ty，RH）及FH。隨著疾病從FH 和RH 發(fā)展到NERD 和RE，遠(yuǎn) 端MNBI 和PSPW 指數(shù)值顯著降低。在NERD 患者中，無(wú)論SAP/SI 陽(yáng)性還是陰性，PSPW 指數(shù)和MNBI 在診斷上都顯示出更高的靈敏度和特異度。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究通過(guò)繪制ROC 計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），得出食管近端MNBI、遠(yuǎn) 端MNBI、PSPW 指 數(shù) 對(duì)FH 患者診斷的AUC分別為0.597、0.742、0.815，靈敏度分別為76.3%、88.1%、98.3%［26］。最近Frazzoni 等［16］研究指出，內(nèi)鏡陰性的PPI 反應(yīng)性燒心患者的MNBI 和PSPW 指數(shù)顯著低于內(nèi)鏡陰性的PPI 難治性燒心患者。在大多數(shù)SAP/SI 陰性或不一致的情況下，MNBI 和PSPW 指數(shù)都可將高敏感性食管（hyper?sensitivity esophagus，HE）與FH 區(qū)別開(kāi)來(lái)［16］。此外，MNBI 和PSPW 指數(shù)異常是與反流相關(guān)的PPI難治性燒心的特征，因此可有效區(qū)分PPI 難治性NERD 與FH［24，27］。且PSPW 指 數(shù) 為PPI 難治性燒心患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［15，24］。另一方面，當(dāng)發(fā)現(xiàn)正常值時(shí)，兩個(gè)參數(shù)都具有很高的靈敏度，基本可以排除反流疾病。

近期一項(xiàng)研究指出，PSPW 不能作為單獨(dú)的參數(shù)來(lái)定義GERD，而必須與其他指標(biāo)一起使用［28］。聯(lián)合評(píng)估PSPW 指數(shù)和MNBI 明顯優(yōu)于單獨(dú)評(píng)估，兩個(gè)參數(shù)是否存在一定的單獨(dú)診斷價(jià)值尚缺乏相關(guān)研究證實(shí)。另外，一項(xiàng)對(duì)GERD 患者的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)基線阻抗和黏膜阻抗具有相對(duì)較高的診斷性能［29］，有助于將GERD 與嗜酸性食管炎、賁門(mén)失弛緩癥等區(qū)別開(kāi)來(lái)［7］。短段Barrett 食管中發(fā)生的異型增生也與食管化學(xué)清除受損有關(guān)，低PSPW 指數(shù)可用于預(yù)測(cè)其腫瘤進(jìn)展［30］。

然而，目前臨床上使用的阻抗pH 監(jiān)測(cè)軟件尚不能通過(guò)軟件自動(dòng)分析得出MNBI 及PSPW 指數(shù)值，但近期已有研究提出利用商業(yè)軟件提供的自動(dòng)阻抗平均計(jì)算功能計(jì)算MNBI，這是MNBI 計(jì)算的一種新方法［31］。另外，Vaezi 等人［32］提出一種新的測(cè)量BI 的方式，即黏膜阻抗（mucosal impedance，MI），MI 可直接在內(nèi)鏡檢查下花少量時(shí)間實(shí)現(xiàn)BI 的測(cè)量，幾乎不會(huì)給患者帶來(lái)不適，能夠?qū)崟r(shí)評(píng)估黏膜屏障功能。但目前相關(guān)研究較少，其臨床價(jià)值及實(shí)用性仍有待進(jìn)一步研究闡明。

5 食管MNBI 與PSPW 指數(shù)對(duì)GERD 的治療意義

GERD 治療的重點(diǎn)在于黏膜的愈合和癥狀的管理。目前，所有有關(guān)GERD 治療的共識(shí)和指南均建議有典型GERD 癥狀的患者可首先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性PPI 治療，若治療效果欠佳，需進(jìn)一步完善內(nèi)鏡檢查及阻抗pH 監(jiān)測(cè)。對(duì)于內(nèi)鏡陰性的燒心患者，進(jìn)一步完善阻抗pH 監(jiān)測(cè)明確分型是必要的，因?yàn)槌Ｒ?guī)抑酸外，其他治療方法如改變飲食和生活方式、抗反流手術(shù)、調(diào)節(jié)痛覺(jué)和替代療法等可能更適用于RH 和FH 患者。在對(duì)PPI 治療或抗反流手術(shù)有反應(yīng)的GERD 和有典型癥狀的患者中，MNBI 較那些沒(méi)有反應(yīng)的患者更低，所以這個(gè)參數(shù)可以用來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)［33］。對(duì)于以食管外癥狀為主的不典型GERD，MNBI 及PSPW 指數(shù)可預(yù)測(cè)患者對(duì)PPI治療的反應(yīng)性［34］，這有助于患者的針對(duì)性治療并避免PPI 藥物的濫用。有研究指出食管遠(yuǎn)端MNBI 值的降低與病理性食管酸暴露的增加有關(guān)，遠(yuǎn)端MNBI 值較低的反流患者更有可能對(duì)內(nèi)科或外科抗反流治療產(chǎn)生反應(yīng)［35］。另外，反流后及時(shí)吞咽唾液是抵御酸和弱酸性反流引起的食管黏膜損傷的主要防御因素。通過(guò)刺激及時(shí)的反流后唾液吞咽來(lái)改善化學(xué)物質(zhì)的清除，可能是PPI 難治性反流相關(guān)燒心患者未來(lái)治療方式的潛在靶點(diǎn)。

6 總結(jié)

食管黏膜完整性受損及化學(xué)清除能力降低是GERD 的重要發(fā)病機(jī)制之一。MNBI 和PSPW 指數(shù)是客觀可靠的新型阻抗參數(shù)，具有很高的適用性和重復(fù)性，低MNBI 及PSPW 指數(shù)值是反流存在的客觀依據(jù)，可顯著提高阻抗?pH 監(jiān)測(cè)的診斷率，提高RH、FH 患者的檢出率，并可預(yù)測(cè)患者對(duì)PPI 治療的反應(yīng)性。目前臨床上使用的阻抗監(jiān)測(cè)儀器尚無(wú)法通過(guò)自動(dòng)化分析得出MNBI 及PSPW 指數(shù)值，需進(jìn)行人工分析及手動(dòng)計(jì)算，過(guò)程較為繁雜，且國(guó)內(nèi)外針對(duì)其有效陽(yáng)性界值尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究去探索，促進(jìn)MNBI 及PSPW 指數(shù)值早日用于臨床實(shí)踐。