劉修平 韋超潔 楊 炯

武漢大學中南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 湖北 武漢 430071

Castleman ?。–astleman disease，CD）是 一 種罕見的反應性慢性淋巴組織增殖性疾病，又被稱為血管濾泡性淋巴組織增生癥、巨大淋巴節(jié)病或血管瘤性淋巴樣錯構(gòu)瘤。該病由Benjiamin Castleman博士于1956年首次報道類似于胸腺瘤的縱隔腫物［1］，故而命名為Castleman 病。截至目前，該病的病因及發(fā)病機制尚不明確。由于我們對Castleman病的認識不足，臨床上容易出現(xiàn)漏診、誤診，本文將武漢大學中南醫(yī)院確診的一例Castleman 病患者的資料進行整理，對其進行回顧性分析，并復習相關(guān)文獻。

1 資料與方法

患者，女性，50歲，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大及肺占位2月余，胸悶1 個月，于2018年9月26 日入院?；颊?月余前發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，無其它不適，遂立即于當?shù)蒯t(yī)院行胸部CT 平掃，提示右肺中葉腫塊，遂于我院胸部腫瘤科就診，行胸部增強CT（2018?07?16）示：右肺中葉內(nèi)側(cè)段及左肺下葉后基底段軟組織結(jié)節(jié)影并縱隔及雙側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，炎性可能性大，不除外惡性。遂于當日行CT引導下肺穿刺檢查及淋巴結(jié)活檢檢查，術(shù)后肺部病理檢查提示：送檢肺組織內(nèi)纖維明顯增生，肺泡萎縮，局部慢性炎性細胞聚集；免疫組化檢測，肺泡上皮ALK?1（-）、Ki?67（+）、TIF?1（+）。左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢病理檢查示：送檢淋巴結(jié)呈反應性增生，其內(nèi)未見癌（未做免疫組化）。余檢查如：腫瘤標志物（呼吸道）、肝腎功能血脂電解質(zhì)、腹部CT 平掃、腦平掃MRI、全身骨ECT 均未見異常，后患者出院，囑患者出院1月后復查胸部CT。2018?08?14患者于我院復查胸部平掃CT 提示：右肺中葉內(nèi)側(cè)段及左肺下葉后基底段軟組織結(jié)節(jié)影并縱隔及雙側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前變化不明顯，未予以相應處理，囑患者定期觀察隨診?；颊呓? 個月來出現(xiàn)胸悶不適，呈加重趨勢，于當?shù)蒯t(yī)院完善胸部CT 平掃檢查提示：右肺不張，右肺腫塊，右側(cè)胸腔積液。為求進一步診治，于我院呼吸內(nèi)科門診就診，以“胸腔積液、肺部占位性質(zhì)待查，淋巴結(jié)腫大原因待查”收入。

既往體健，無特殊病史，入院查體：左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，右肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕性啰音。外院胸部CT 示：右肺肺不張并腫塊，右側(cè)胸腔積液。入院后，血常規(guī)檢查WBC：5.7×109/L，RBC：4.19×1012/L，Hb：124 g/L，PLT：142×109/L，淋巴細胞絕對值0.69×109/L↓，ESR 36 mm/h↑，ALB 34.4 g/L↓，PCT 0.25 ng/mL↑，IgG 20.2 g/L↑，肝酶、腎功能心肌酶、傳染病四項、凝血象、CEA、ACE、IgG4、真菌D 葡聚糖等未見異常。隧行胸腔穿刺抽液術(shù)進一步明確診斷，胸水常規(guī)：黃色清晰無凝塊，比重1.022，黏蛋白試驗陰性，有核細胞數(shù)1 890 個/μL，中性粒細胞占8%、淋巴細胞86%、間皮細胞6%。胸水生化：胸水蛋白52.7 g/L↑、胸水ADA 27 U/L↑，余項正常范圍內(nèi)；胸水脫落細胞學、胸水抗酸未見異常，根據(jù)上述檢查診斷仍不明確。聯(lián)系病理科，對既往CT 引導下肺穿刺活檢組織及左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢組織加做免疫組化檢查，結(jié)果提示：送檢肺組織內(nèi)見纖維明顯增生，肺泡萎縮，局部慢性炎性細胞聚集，免疫組化檢測，增生之纖維SMA（+），CD34（-），漿細胞：CD38（+），CD138（+），IgG4（-），IgG（+）。淋巴結(jié)活檢示（左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢）：Castleman 淋巴結(jié)?。ɑ旌闲?，玻璃樣血管型及漿細胞型）。免疫組化檢測，CD3（T 細胞+），CD20（B 細胞+），CD21（FDC網(wǎng)+），CD38（漿細胞+），CD138（漿細胞+），Lambda（漿細胞+），Kappa（漿細胞+），Ki?67（Li 生發(fā)中心高表達），HIV?8（-）。遂診斷Castlemen ?。ɑ旌闲?，玻璃樣血管型及漿細胞型），完善血液內(nèi)科會診，隧轉(zhuǎn)入我院血液內(nèi)科進行?？浦委煟枰钥诜忱劝财委?，建議聯(lián)合化療（CHOP）治療，患者因經(jīng)濟原因拒絕，要求出院于外院進一步就診，隨訪得知患者出院后加用地塞米松片聯(lián)合沙利度安片口服治療，目前患者隨訪1年，胸悶癥狀消退，頸部淋巴結(jié)較前減小，正進一步隨訪中，擬近期返院復查。患者雙肺及淋巴結(jié)CT 照片見圖1 和圖2。

圖1 患者雙肺CT 圖片

圖2 患者淋巴結(jié)CT 圖片

2 文獻復習及結(jié)果討論

目前，Castleman 病在臨床上較為罕見，臨床及影像學表現(xiàn)具有多樣性，對于其診治尚缺乏統(tǒng)一標準。根據(jù)臨床病情累及部位的不同，可將該病分單中心型Castleman 病（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型Castleman ?。╩ulticentric Castle?man disease，MCD）。根據(jù)組織病理學的不同，可以將該病分為透明血管型 Castleman ?。╤yaline?vascular variant Castleman disease HV?CD），漿細胞型Castleman ?。╬lasma cell vari?ant Castleman disease，PC?CD）和混合型Castleman?。?］。該病人病程中可觸及頸部淋巴結(jié)腫大，CT 可見縱隔及腋下多發(fā)淋巴結(jié)腫大，肺部可見兩處占位并可明顯強化，為多中心型Castleman 病。雖肺穿刺病理檢查未提示Castleman 病診斷，可能于活檢未準確獲取病變組織相關(guān)，但患者多發(fā)淋巴結(jié)腫大、病理檢查及相應臨床表現(xiàn)支持MCD 診斷。左側(cè)頸部淋巴結(jié)病理檢查可見典型的洋蔥皮樣改變，并可見透明樣變性小血管，其中可見散在的淋巴細胞及漿細胞浸潤，在CD38 染色中尤為明顯。

在臨床上，UCD 又稱為局灶型Castleman 病，其發(fā)病率為47%～81%，病理類型有60%～75% 為HV?CD，發(fā)病年齡主要集中在30～40歲，發(fā)病部位常集中于縱隔淋巴結(jié)（60%～75%），主要臨床表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)腫大，近90%的患者并無全身癥狀。MCD 患者發(fā)病占比為19%～53%，最常見病理類型為PC?CD，其占比為77%，發(fā)病年齡較UCD 大，多集中于50～60歲，在臨床上表現(xiàn)為多個臟器受到累及和多部位的淋巴結(jié)腫大，伴隨臨床癥狀既表現(xiàn)為發(fā)熱、消瘦、盜汗、全身乏力，化驗結(jié)果為血清IL?6 升高，血細胞減少，脾臟腫大和高免疫球蛋白血癥等全身癥狀，部分患者可出現(xiàn)胸腔、腹腔及心包積液等［3］，預后與UCD 相比較差。此例患者起病初期未出現(xiàn)明顯癥狀，僅以影像學提示肺部占位入院，合并縱隔、腋窩及頸部淋巴結(jié)腫大，病理檢查未提示惡性腫瘤即出院。故如文獻報道，當肺部占位且有淋巴結(jié)腫大時，注意Castleman 病、肺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤之間相鑒別。

在Castleman 病的診斷方面，由于該病患者的臨床表現(xiàn)具有多樣性，影像學檢查無特異性，因此該病確診較困難。Frizzera［4］于1988年提出了MCD疾病的診斷標準：具有明顯表現(xiàn)的組織病理學改變，顯著腫大的淋巴結(jié)已經(jīng)累及周圍淋巴結(jié)，有多個系統(tǒng)的器官受累及表現(xiàn)，并且排除其它可能的病因。Arlet 等［5］于2010年也提出了此病診斷過程的金標準：淋巴結(jié)活組織檢查、術(shù)中、術(shù)后病理學檢查以及免疫組織化學染色等。雖然淋巴結(jié)活檢病理檢查為Castleman 病診斷的金標準，但淋巴結(jié)病理特征性不強，需要由富有經(jīng)驗的病理醫(yī)生認真檢查，明確診斷。此患者病程中出現(xiàn)漏診一次，后出現(xiàn)明顯癥狀后引起醫(yī)生警覺，加做淋巴結(jié)病理免疫組化得以確診為Castleman 病（混合型、玻璃樣血管型及漿細胞型）。

圖3 患者病理切片圖

目前對CD 的治療方案和預后結(jié)果根據(jù)類型不同差異較大。對于UCD 普遍采用對切除病變部位淋巴結(jié)的治療方案，多數(shù)患者手術(shù)后可長期存活，極少復發(fā)，PC?CD 型的全身癥狀在手術(shù)切除發(fā)生病變的淋巴結(jié)后迅速消失。對于累及少部位的MCD可采取手術(shù)切除結(jié)合化療進行治療；對于累及到多個病變部位的MCD 目前并沒有有效治療方案，在一項大規(guī)模的回顧性分析研究中，50%MCD 患者都采用了糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案，其中有56.6%患者獲得臨床改善。該種治療方法可使病情緩解，但停藥后易復發(fā)［6］，故目前一般不考慮糖皮質(zhì)激素作為單藥治療MCD。因MCD 是一種潛在的淋巴增生性惡性疾病，病變廣泛，且多具有侵襲性，因此在臨床方面還經(jīng)常需要采取的聯(lián)合化療治療［7］，常見化療方案為CHOP（R±CHOP）。既往有研究表明，采用CHOP 化療方案治療的患者，約50%可獲得較為持久的緩解，但不良反應較多，且停藥后易復發(fā)［8］。隨著人們對MCD 的發(fā)病機制了解逐漸深入，已有一部分學者針對MCD 進行了免疫調(diào)節(jié)治療，其中沙利度胺可以通過降低TNF?α、IL?6 和IL?10 的水平用以發(fā)揮抗炎作用［9］。此外，抗IL?6 受體抗體（Tocilizumab）［10］以及抗IL?6 單克隆抗體（西妥昔單抗）［11］也可用于治療MCD，但停藥后易復發(fā)。因此，對于MCD 患者制定出安全有效且經(jīng)濟的治療方案是我們面臨的巨大挑戰(zhàn)。在本文涉及的病例中，患者先于胸外科就診病理檢查未檢查出肺癌、淋巴瘤等惡性腫瘤后出院。因出現(xiàn)胸悶即檢查出胸腔積液，遂于呼吸科就診，在前次住院的病理切片上加做免疫組化，確診為Castleman病，遂轉(zhuǎn)入我院血液內(nèi)科進一步治療，予以口服沙利度胺片，建議聯(lián)合化療（CHOP）治療，患者拒絕（經(jīng)濟原因），要求出院于外院進一步就診，隨訪得知患者出院后加用地塞米松片聯(lián)合沙利度安片口服治療，目前患者隨訪1年，胸悶癥狀消退，頸部淋巴結(jié)較前減小，正進一步隨訪中，擬近期返院復查。

文獻報道，絕大部分CD 是多克隆起源的，利用PCR 技術(shù)對相關(guān)基因（CD 免疫球蛋白基因、TCR受體基因）進行重排后結(jié)果多為陰性，但也有少數(shù)CD 是單克隆增生，并有轉(zhuǎn)化為淋巴瘤可能，其中B細胞淋巴瘤多見，且多見于HIV（+）患者［12］。Cas?tleman 病發(fā)生惡化的機制可能是在其增生的過程中發(fā)生了基因突變，F(xiàn)DC 介導的淋巴細胞或血管內(nèi)皮增生，可發(fā)生向淋巴瘤的轉(zhuǎn)化，并導致肉瘤的發(fā)生，如Kaposi 肉瘤或FDC 肉瘤 等［13］。故對于確診CD的患者，加強后期隨訪是該病監(jiān)測最重要的策略。

該患者就診及診斷過程較復雜，先后于胸外科、呼吸內(nèi)科和血液內(nèi)科住院治療后確診為MCD。期間出現(xiàn)漏診一次，故加強該病的病理學檢查、提高臨床醫(yī)生對于Castleman 病的臨床認識及病理醫(yī)生對于該病的病理所見尤為重要。