陳慧杰，王秀軍

(江蘇海洋大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 連云港 222005)

尼拉帕尼(niraparib)化學(xué)名(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-羧酰胺(結(jié)構(gòu)式見圖1)，是一種多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP-1，PARP-2)抑制劑，主要用于卵巢癌的治療[1]，具有藥效高、服用安全等優(yōu)點和廣闊的市場前景。尼拉帕尼于2017年3月27日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，商品名為Zejula，其有效成分為甲磺酸尼拉帕尼。

圖1 尼拉帕尼的結(jié)構(gòu)式

目前已在全球上市的PARP抑制劑主要有4款，分別是阿斯利康的奧拉帕尼(Olaparib)，美國克洛維司腫瘤公司的盧卡帕尼(Rucaparib)，尼拉帕尼以及2018年在中國獲批上市輝瑞公司的他拉唑帕尼(Talazoparib)[2]。4款藥物詳細對比信息見表1[3]。尼拉帕尼與其他PARP抑制劑相比主要有以下3點優(yōu)勢：1)尼拉帕尼作為第3款上市的PARP抑制劑與奧拉帕尼和盧卡帕尼相比活性更優(yōu)，半衰期更長，每日服藥一次即可；2)尼拉帕尼易通過血腦屏障，對于卵巢癌腦轉(zhuǎn)移患者療效較好；3)無論患者是否存在BRCA突變，無論HRD陽性或陰性，皆可使用尼拉帕尼進行維持治療。

表1 PAPR抑制劑活性對比

基于尼拉帕尼對于卵巢癌的良好療效，因此尋找一條適合大生產(chǎn)的尼拉帕尼合成工藝具有重要意義。本文則對尼拉帕尼文獻報道的10條合成路線進行歸納、比較，以期對尼拉帕尼的合成研究并為工業(yè)化生產(chǎn)提供參考依據(jù)。

1 以3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)為起始原料

2008年，Jones等[4]采用3-甲基-2-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化，芐基溴代，再用N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMMO)氧化得到相應(yīng)的苯甲醛(4)。醛和胺縮合后利用疊氮化鈉在高溫下處理實現(xiàn)關(guān)環(huán)，引入最終的氮原子并擠壓氮原子形成吲唑環(huán)，同時也可將該化合物6在氨溶液中加熱轉(zhuǎn)化為羧酸進行酰胺偶合來實現(xiàn)。最終使用手性SFC分離得到尼拉帕尼，見圖2。該反應(yīng)總收率8.8%。

圖2 尼拉帕尼合成路線一

2 以三吡啶硼酸(9)與1-碘代-4-硝基苯(10)為起始原料

2011年，Wallace等[5]提出了以三吡啶硼酸與1-碘代-4-硝基苯為起始原料的工藝路線。該工藝通過縮合、還原、手性拆分、哌啶氮保護得化合物13，后進一步與芳香醛化合物5縮合得到關(guān)鍵中間體14，化合物14再經(jīng)疊氮化、環(huán)化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、脫保護和成鹽反應(yīng)得到尼拉帕尼鹽酸鹽粗品，最后通過手性HPLC純化得目標產(chǎn)物，見圖3。該路線涉及酒石酸拆分和手性色譜分離，比較繁瑣，總收率不到10%，成本較高，工藝放大后只適合百克級別的生產(chǎn)，另外該工藝生成的鹽酸鹽容易吸潮，不利于貯存。

圖3 尼拉帕尼合成路線二

3 以三吡啶硼酸(9)與1-溴代-4-硝基苯(18)為起始原料

路線三是Wallace等[5]對路線二的改進(見圖4)，以三吡啶硼酸與1-溴代-4-硝基苯為起始原料，通過縮合、還原、哌啶氮保護、手性色譜分離得化合物13，后與芳香醛5縮合得到化合物14，化合物14再經(jīng)疊氮化、環(huán)化反應(yīng)、酰胺化反應(yīng)、脫保護和成鹽反應(yīng)得到尼拉帕尼甲磺酸鹽。與路線二相比，改進后工藝主要有4點不同：1)采用便宜的1-溴代-4-硝基苯替代1-碘代-4-硝基苯；2)化合物20在分離時采用手性色譜分離，收率從酒石酸鹽方法拆分的25%提高到46%；3)采用碳酸氫銨進行酰胺化反應(yīng)，替代氨氣后更環(huán)保；4)酰胺化反應(yīng)后加入硅膠處理提高了產(chǎn)品品質(zhì)，收率從前期的37%提高至52%。路線三降低了生產(chǎn)成本，適合公斤級放大生產(chǎn)。

圖4 尼拉帕尼合成路線三

(未完待續(xù))