錢曄 陳曉波

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100020

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是臨床上常見的兒科內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，屬于因下丘腦-垂體-性腺軸功能過早啟動(dòng)導(dǎo)致的性早熟[1]。ICPP多見于女童，臨床癥狀多表現(xiàn)為8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，或第二性征發(fā)育快速進(jìn)展，同時(shí)伴有身高和體重異常增長(zhǎng)[2]。隨著第二性征的過早發(fā)育與性成熟，患兒易產(chǎn)生相應(yīng)的心理問題與社會(huì)行為異常，且性征發(fā)育進(jìn)程的迅速進(jìn)展會(huì)縮短發(fā)育分期間隔時(shí)間，導(dǎo)致短期內(nèi)骨骼成熟過快從而出現(xiàn)骨齡超過實(shí)際年齡情況，骨骺提前愈合，對(duì)患兒成年終身高造成不利影響[3]。目前臨床上主要通過第二性征發(fā)育情況對(duì)患兒進(jìn)行性早熟的診斷與評(píng)估，缺乏明確的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[4]。本研究通過比較ICPP和同期體檢正常發(fā)育女童的維生素D、體重指數(shù)（body mass index，BMI）及性激素水平，探討維生素D水平與BMI、性激素水平的關(guān)系，了解維生素D影響性早熟的相關(guān)機(jī)制，以期為臨床治療ICPP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年1月至2021年1月首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院收治的100例ICPP女童作為ICPP組。其中，ICPP診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組發(fā)表的中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)中關(guān)于ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：8歲前出現(xiàn)第二性征乳腺發(fā)育或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮，同時(shí)出現(xiàn)生長(zhǎng)線性加速，并且除外其他可能引起ICPP的病因，最終診斷為ICPP。另選80名同期體檢正常發(fā)育女童作為對(duì)照組。ICPP組中，年齡6.0～10.8歲，平均（7.92±0.55）歲；骨齡（9.87±0.61）歲；身高（1.44±0.51）m；體重（30.66±3.41）kg。對(duì)照組中，年齡6.0～10.8歲，平均（7.04±0.73）歲；骨齡（9.04±0.70）歲；身高（1.35±0.56）m；體重（31.17±3.81）kg。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為ICPP女性患者或快進(jìn)展型青春期；②生長(zhǎng)速率呈線性加速；③骨齡超出實(shí)際年齡1歲及以上；④性激素水平已達(dá)到青春期水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外源性或繼發(fā)性性早熟；②近一個(gè)月內(nèi)使用激素藥物、減肥藥物等干擾研究藥物；③臨床資料不完整者。經(jīng)首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：NCT02427958）。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查經(jīng)內(nèi)分泌專科醫(yī)師檢查測(cè)量女童身高（m）、體重（kg）、第二性征發(fā)育等情況，并計(jì)算[BMI=體重（kg）/身高（m）2]、體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（body mass index standard deviation score，BMI SDS）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定25羥基維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3]水平；采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.2.3 治療ICPP組女童注射緩釋性促性腺激素釋放激素類似物（Gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）干預(yù)治療，GnRHa治療藥物選擇注射用醋酸亮丙瑞林（Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant，產(chǎn)品批號(hào)：493649，規(guī)格：3.75 mg），每28～30天注射1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察比較ICPP組治療前、治療半年后和對(duì)照組血清中25（OH）D3、BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平。其中，BMI SDS根據(jù)2005年中國(guó)兒童體格發(fā)育指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，BMI SDS[5]=[（BMI/M）×L-1]/（L×S），M為中位數(shù)，L為偏度，S為變異系數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較

ICPP組患者治療前的25（OH）D3水平低于對(duì)照組，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ICPP組患者治療后的BMI SDS、FSH、E2與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；ICPP組患者治療后的25（OH）D3、LH水平低于對(duì)照組，BMI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ICPP組治療后25（OH）D3水平高于本組治療前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較（±s）

表1 兩組患者維生素D水平、BMI及性激素水平的比較（±s）

注與ICPP組治療前比較，aP<0.05；與ICPP組治療后比較，bP<0.05；ICPP：特發(fā)性中樞性性早熟；25（OH）D3：25羥基維生素D3；BMI：體重指數(shù)；BMI SDS：體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分；LH：黃體生成素；FSH：促卵泡生成素；E2：雌二醇

組別25（OH）D3（ng/ml）BMI（kg/m2）BMI SDS（分）LH（U/L）FSH（U/L）E2（pg/ml）ICPP組（n=100）治療前治療后對(duì)照組（n=80）48.32±5.54 56.51±6.22a 66.34±7.46ab 21.41±3.08 20.21±3.04a 19.13±2.95ab 1.37±0.46 1.21±0.37a 1.13±0.35a 4.83±1.22 0.32±0.18a 0.43±0.21ab 5.24±1.93 1.52±0.43a 1.42±0.38a 152.71±12.92 21.30±3.86a 22.27±4.24a

2.2 25（OH）D3與BMI、促性腺激素及性激素治療前水平相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，治療前ICPP女童的25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）（表2）。

表2 25（OH）D3與BMI、促性腺激素及性激素治療前水平相關(guān)性分析

3 討論

目前臨床上認(rèn)為ICPP主要病理表現(xiàn)為下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動(dòng)，而下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素以及高度活躍的性腺軸機(jī)能可刺激性腺迅速成熟，并提高機(jī)體發(fā)育和代謝速率，促進(jìn)患兒骨骼、肌肉等生長(zhǎng)發(fā)育，并提前呈現(xiàn)第二性征[6]。維生素D在骨代謝中起重要作用，也被認(rèn)為具有調(diào)節(jié)性成熟和生殖功能的作用，隨研究進(jìn)展而逐漸發(fā)現(xiàn)維生素D受體可見于垂體、卵巢或睪丸等內(nèi)分泌腺體當(dāng)中，表明維生素D可參與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺激素分泌，或影響兒童青春期性發(fā)育啟動(dòng)[7]，且有研究[8]表明維生素D水平缺乏是性成熟發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示，ICPP組患者治療前的25（OH）D3水平低于對(duì)照組，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ICPP組患者治療后的25（OH）D3、LH水平低于對(duì)照組，BMI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；ICPP組治療后25（OH）D3水平高于本組治療前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)治療后的ICPP女童的維生素D、體重指數(shù)及促性腺激素、性激素水平均有所改善，提示Gn-RHa可有效改善患兒體內(nèi)性激素水平，并在一定程度上影響維生素D與體重水平。因此，應(yīng)及早對(duì)ICPP患兒進(jìn)行干預(yù)治療。此外，脂肪堆積達(dá)到一定儲(chǔ)備量以及一定的臨界體重方可啟動(dòng)青春期開端，BMI是作為衡量肥胖程度的重要指標(biāo)，可在一定程度上反映全身脂肪比例，被廣泛應(yīng)用于肥胖與性發(fā)育研究當(dāng)中[9]。同時(shí)，性早熟女童分泌雌激素增多，亦會(huì)增加雌激素相關(guān)體脂含量。維生素D是人體內(nèi)脂溶性類固醇衍生物，25（OH）D3是維生素D的活性狀態(tài)。肥胖與性早熟兩者存在錯(cuò)綜復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系，鐘龍青等[10]研究表明，維生素D可通過作用于維生素D受體基因多態(tài)性而影響性早熟的易感性。另有研究[11]顯示，維生素D與女童初潮時(shí)間提前有一定聯(lián)系，且肥胖可能與維生素D水平不足有關(guān)，ICPP患兒骨齡普遍較實(shí)際年齡高，維生素D水平不足無法維持血清鈣磷濃度穩(wěn)定[12]，影響骨骼的進(jìn)一步生長(zhǎng)發(fā)育。因此，ICPP患兒往往與正常發(fā)育的女童在身高、體重、性激素水平等方面表現(xiàn)出顯著差異，同時(shí)與性發(fā)育提前存在密切聯(lián)系。

研究中相關(guān)性分析結(jié)果顯示，治療前ICPP女童的25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。分析原因可能為：ICPP患兒維生素D水平一般低于正常兒童，并影響患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育。ICPP女童性腺軸啟動(dòng)之后雌激素分泌增加，促性腺激素水平與性激素水平升高，同時(shí)飲食因素影響導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)量增加，引起脂代謝異?；蛞葝u素抵抗[13]，在一定程度上提高了BMI及BMI SDS。而維生素D水平缺乏可影響促性腺激素釋放激素，升高雌激素水平[14]。性早熟女童的性腺軸功能被提前激活，同時(shí)促性腺激素釋放激素可作用于垂體中促性腺激素釋放激素受體，促進(jìn)LH與FSH的分泌[15]，導(dǎo)致患兒性腺及性器官過早發(fā)育，骨齡增大，骨骺融合提前[16]。由于性早熟女童骨骼生長(zhǎng)發(fā)育速度較正常女童快，對(duì)維生素D的需求量也相應(yīng)提高，從而引起體內(nèi)維生素D水平的消耗增加[17]。同時(shí)性早熟患兒體內(nèi)雌激素的升高，進(jìn)一步促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨生長(zhǎng)，加速破骨細(xì)胞凋亡，并促使血清25（OH）D3轉(zhuǎn)化以及進(jìn)一步降低其水平[18]。因此，隨著ICPP女童體內(nèi)LH、FSH及E2水平的升高、BMI升高，25（OH）D3水平反而降低，呈負(fù)相關(guān)。說明維生素D水平缺乏可能引起體重變化，并影響性發(fā)育。既往有研究[19]表明維生素D缺乏情況普遍存在于ICPP患者中，其性早熟進(jìn)展程度和維生素D缺乏程度呈負(fù)相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致，此外本研究還提示在ICPP女童中，25（OH）D3與BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，ICPP女童一般存在維生素D缺乏情況，其中與BMI增加及性激素水平升高密切相關(guān)，臨床治療ICPP應(yīng)加強(qiáng)對(duì)維生素D水平的監(jiān)測(cè)。因本研究中樣本量偏小，且研究對(duì)象均來自同一治療單位，因此具有一定局限性，其中各指標(biāo)相互影響的機(jī)制有待進(jìn)一步前瞻性研究驗(yàn)證。但本研究對(duì)ICPP組治療前后和對(duì)照組的數(shù)據(jù)作出統(tǒng)計(jì)和分析后得出上述結(jié)論，相較既往一些僅分析了治療組治療前后變化而沒有與對(duì)照組進(jìn)行比較的研究具有較好的說服力，對(duì)于臨床ICPP的相關(guān)研究具有一定參考價(jià)值。