單治理

蘇州市獨(dú)墅湖醫(yī)院（蘇州大學(xué)附屬獨(dú)墅湖醫(yī)院）普外科，江蘇蘇州 215000

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，大多具有CKIT或血小板源性生長因子受體的基因活化突變[1]。GIST可發(fā)生在胃腸道任何部位，小腸是其發(fā)生的第二大部位[2]。小腸GIST因臨床癥狀隱匿，且診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中高危險(xiǎn)度。因此小腸GIST更具侵襲性，預(yù)后更差[3]。在小腸GIST中，十二指腸GIST（duodenal stromal tumor，D-GIST）因其解剖部位、臨床表現(xiàn)、診斷方法以及手術(shù)方式同空回腸GIST（jejunoileal stromal tumor，JI-GIST）都有一定差異，所以兩者的臨床病理特征和預(yù)后可能不同[4-5]，本研究旨在通過回顧性分析92例小腸GIST患者的臨床資料，探討D-GIST和JI-GIST的臨床病理特征及預(yù)后的差異，以提高小腸GIST的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2017年8月蘇州市獨(dú)墅湖醫(yī)院收治的92例小腸間質(zhì)瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為原發(fā)小腸GIST；②經(jīng)手術(shù)治療；③臨床、病理及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②不可手術(shù)、初始轉(zhuǎn)移無法切除、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再次手術(shù)；③因手術(shù)并發(fā)癥死亡；④臨床、病理及隨訪資料不完整。92例小腸GIST患者中，男51例（55.4%），女41例（44.6%）；年齡27～84歲，平均（57.8±1.2）歲；D-GIST 23例，JI-GIST 69例；術(shù)后危險(xiǎn)度分級(jí)參照美國國立衛(wèi)生研究院（National Insti tutes of Health，NIH）改良版[6]，極低危5例（5.4%），低危21例（22.8%），中危2例（2.1%），高危64例（69.6%）。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（倫理號(hào)：2020205）。

1.2 觀察指標(biāo)及隨訪

統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、腫瘤部位、首發(fā)癥狀、手術(shù)方式、腫瘤大小、核分裂象、免疫組化、基因檢測、伊馬替尼治療與否等資料。采用門診、網(wǎng)絡(luò)、電話等方式隨訪，末次隨訪時(shí)間為2020年8月1日，中位隨訪時(shí)間56.2個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24和Graphpad 5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計(jì)算生存率，采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，當(dāng)單因素分析P＜0.05，則納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步回歸方法進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床病理特征的比較

兩組患者的年齡、性別、核分裂象、免疫組化陽性率、CKIT基因突變情況以及伊馬替尼治療年限時(shí)間等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。D-GIST最常見的首發(fā)癥狀為消化道出血（52.2%），其次是腹痛（26.1%），而JI-GIST最常見的首發(fā)癥狀為腹痛（39.1%）及腹部腫物（15.9%）。JI-GIST組中，腫瘤直徑＞5cm患者比例高于D-GIST組（P＜0.001）。JI-GIST組高危患者比例高于D-GIST組（P＜0.001）。

表1 兩組患者臨床病理特征的比較[n（%）]

2.2 兩組患者復(fù)發(fā)及生存情況分析

92例患者中位隨訪時(shí)間為56.2個(gè)月（5.7～128.4個(gè)月）。術(shù)后總復(fù)發(fā)率39.1%（36/92），其中JI-GIST術(shù)后復(fù)發(fā)率為47.8%（33/69），D-GIST術(shù)后復(fù)發(fā)率為13.0（3/23）；JI-GIST中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（relapse free survival，RFS）為80.6月，D-GIST中位RFS未達(dá)到；JI-GIST與D-GIST的3年無復(fù)發(fā)生存率為72.0%、95.7%（HR：2.506，95%CI：1.183～5.305，P=0.016）。JIGIST與D-GIST的3年總體生存率為89.9%、100%（HR：2.666，95%CI：0.874～8.131，P=0.085）（圖1）。

圖1 D-GIST和JI-GIST患者的復(fù)發(fā)及生存曲線

2.3 影響小腸GIST預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：性別、腫瘤部位、腫瘤大小、核分裂象和危險(xiǎn)度分級(jí)與3年無復(fù)發(fā)生存率有關(guān)（P＜0.05）；年齡、性別、腫瘤大小、核分裂象和危險(xiǎn)度分級(jí)與3年總體生存率有關(guān)（P＜0.05）（表2）。

表2 92例小腸GIST復(fù)發(fā)和生存預(yù)后的單因素分析

2.4 影響小腸GIST預(yù)后的多因素Cox分析

對(duì)單因素分析中有意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值（表3），納入多因素Cox分析。結(jié)果顯示：腫瘤直徑＞5 cm、核分裂象＞5/50 HPF是影響患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）；年齡＞60歲、腫瘤直徑＞5 cm、核分裂象＞5/50 HPF是影響患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。

表3 各變量賦值情況

表4 影響小腸GIST復(fù)發(fā)的多因素分析

表5 影響小腸GIST生存預(yù)后的多因素分析

3 討論

胃腸道間質(zhì)瘤可發(fā)生于全消化道任何部位，胃部發(fā)生率最高，小腸次之。對(duì)于食管、胃以及結(jié)直腸GIST，可通過內(nèi)鏡檢查及活檢以明確診斷[7]。而對(duì)于小腸GIST，普通消化內(nèi)鏡檢查難以實(shí)現(xiàn)，診斷主要依賴于影像學(xué)檢查[8]。且小腸GIST臨床癥狀隱匿、無特異性，當(dāng)出現(xiàn)腹痛、消化道出血、腹部包塊、腹脹等臨床癥狀就診時(shí)，多數(shù)患者已處于中高危險(xiǎn)度[9]。消化道出血癥狀更易引起患者重視[10]，且D-GIST可通過胃鏡檢查明確，本研究中23例D-GIST患者中有14例通過內(nèi)鏡檢查明確。而JI-GIST患者最常見的輕度腹部隱痛不適癥狀往往不夠引起重視。此外，因腹腔空間大，JI-GIST出現(xiàn)臨床癥狀也往往比D-GIST晚，就診時(shí)腫瘤體積已比較大。這些綜合因素使得JI-GIST較D-GIST更難以發(fā)現(xiàn)，且JI-GIST患者就診時(shí)腫瘤分期也較D-GIST晚。小腸GIST誤診率為39.3%，當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛、消化道出血、腹脹癥狀，內(nèi)鏡檢查無陽性發(fā)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和體格檢查并結(jié)合腹部超聲、消化道造影、CT或者M(jìn)RI等檢查綜合判斷，以防漏診、誤診[11]。

胃腸道出血是否意味著胃腸間質(zhì)瘤破裂以及對(duì)腫瘤預(yù)后的影響存在爭議。陶凱雄[10]通過對(duì)800例原發(fā)性GIST患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，存在消化道出血癥狀的小腸GIST患者的RFS和OS均優(yōu)于非消化道出血組。但在胃和結(jié)直腸GIST中則不存在這種差異。對(duì)于難行內(nèi)鏡檢查的小腸GIST而言，這可能與消化道出血癥狀易引起警覺和重視，從而較早發(fā)現(xiàn)病灶有關(guān)[12]。對(duì)本研究中存在消化道出血癥狀的35例患者進(jìn)行分析可知，消化道出血對(duì)患者預(yù)后并無影響。但因本研究樣本量較小，這可能是結(jié)果同前述研究結(jié)果不同的主要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)JI-GIST的復(fù)發(fā)率高于D-GIST，這和JI-GIST確診時(shí)腫瘤直徑較大、危險(xiǎn)度分級(jí)為高危比例更高有關(guān)。在69例JI-GIST中，有5例發(fā)生腫瘤破裂，D-GIST無腫瘤破裂。對(duì)于GIST而言，手術(shù)應(yīng)完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂，較多研究都表明腫瘤破裂是GIST復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[13]。兩組患者總生存率雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但從生存曲線來看，隨著隨訪時(shí)間延長，JI-GIST的預(yù)后較D-GIST差。危險(xiǎn)因素分析顯示，影響復(fù)發(fā)和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素主要為腫瘤大小和核分裂象大小，這和以往諸多研究結(jié)果一致[14-15]。國內(nèi)一項(xiàng)研究也得出相似結(jié)論：腫瘤最大徑≥5.3 cm和核分裂象>5/50 HPF可作為預(yù)測GIST術(shù)后不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)針對(duì)40例GIST研究顯示，60歲以上的患者的死亡率風(fēng)險(xiǎn)是≤60歲患者的4.5倍[17]。

以往研究已經(jīng)證實(shí)術(shù)后伊馬替尼輔助治療可降低復(fù)發(fā)率，延長生存時(shí)間[18]。本研究中部分患者早期因經(jīng)濟(jì)原因，沒有術(shù)后服用伊馬替尼輔助治療，而是在腫瘤復(fù)發(fā)后再次服藥，因此本研究未將伊馬替尼治療納入因素分析。

綜上所述，D-GIST比JI-GIST更易早期確診，因此術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較JI-GIST低。腫瘤直徑＞5cm和核分裂象＞5/50HPF是影響小腸GIST復(fù)發(fā)和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。