黃健 尹攀 岳冰清 王梓濤 衛(wèi)棟 趙晉 陳靜瑜

肺移植是治療終末期肺疾病的唯一有效手段[1]，供肺短缺是阻礙肺移植發(fā)展的主要障礙[2]。供肺易受誤吸、炎癥、肺不張、神經(jīng)源性水腫等因素的影響[3]，且常因缺乏正確的管理與維護而被大量棄用。隨著現(xiàn)代肺移植術(shù)后管理技術(shù)的日趨成熟，部分邊緣性供肺經(jīng)合理維護后，移植預后與達標供肺無明顯差異[4]。持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)技術(shù)是通過模擬腎小球濾過原理，達到對血液進行凈化的目的，在平衡液體、調(diào)節(jié)血流動力學及清除炎癥介質(zhì)方面起著重要作用。既往研究主要集中在其對腎功能衰竭及液體量超載的預防方面[5]。本文對邊緣性供肺采用聯(lián)合/不聯(lián)合CRRT的維護策略的維護案例進行分析，對比供體液體平衡、感染指標、供肺氧合及維護后的達標率，探討CRRT在供肺維護過程中的價值。

對象與方法

一、對象

2019年1月1日～2019年10月31日經(jīng)無錫市人民醫(yī)院肺移植中心經(jīng)初始評估的腦死亡邊緣供肺30例。該邊緣性供肺中，實驗組12例，予以CRRT聯(lián)合常規(guī)維護方式進行維護；對照組18例，予以無CRRT聯(lián)合的常規(guī)方案維護。兩組病人年齡、性別、氧合指數(shù)及氣管插管時間等比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組供肺一般資料比較

合格供肺標準[6]：(1)ABO血型相容；(2)年齡<55歲；(3)吸煙史<400支/年；(4)痰液病原學無特別致病菌；(5)動脈血氧分壓(PaO2)/吸入氧濃度(FiO2)>300 mmHg [給氧濃度(FiO2)=100%,呼氣末正壓(PEEP)=5 cmH2O ]；(6)X線胸片檢查顯示肺野相對清晰；(7)無明顯胸部創(chuàng)傷；(8)無誤吸或敗血癥，支氣管鏡檢查各氣管腔相對清潔。如供肺經(jīng)氣管纖支鏡、肺部影像學等評估，其存在明顯的氣道黏膜水腫、肺挫傷、氧合不佳等表現(xiàn)，能達到合格標準，即為邊緣性供肺的納入標準。

表2 兩種不同維護方式血氣、胸片及纖支鏡下表現(xiàn)的比較

二、方法

1.對照組維護方法：對照組主要予以常規(guī)維護方案：(1)廣譜/敏感抗生素治療；(2)氣道管理；適量翻身、拍背，積極吸痰、肺復張；(3)液體管理：減少晶體量，提高膠體比例，循環(huán)穩(wěn)定的情況下盡量負平衡，控制中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～10 cmH2O；(4)保護性通氣：FiO2控制在40%～50%，潮氣量6～8 ml/kg，PEEP：5 cmH2O；(5)常規(guī)早期使用甲潑尼龍(15 mg/kg)。

2.實驗組維護策略：實驗組在對照組維護方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用CRRT進行維護：(1)設(shè)定CRRT持續(xù)時間為48小時；(2)血流量180～280 ml/min，液體排出量由ICU醫(yī)生或器官維護醫(yī)生根據(jù)供者的液體出入量和臨床情況決定。

3.數(shù)據(jù)收集：兩組病人在維護過程中，每24小時留取外周血樣檢測血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)和動脈血氣分析等指標，并行胸片、氣管纖支鏡檢查，對比肺部影像學及氣道黏膜水腫等情況。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié)果

1.兩組供肺氧合、胸片及氣道黏膜情況比較：治療前兩組病人的PaCO2、PaO2/FiO2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后CRRT組PaO2/FiO2顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。實驗組和對照組氧合指數(shù)增加分別為(93.58±16.92)%和(57.72±11.41)%,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);胸片的滲出、纖支鏡下氣道黏膜的水腫情況，CRRT組也較對照組明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。兩組PaCO2及血乳酸(Lac)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義。影像學變化見圖1。

A：維護前，肺紋理模糊，肺部滲出明顯；B：維護后，肺紋理明顯清晰，滲出明顯減少圖1 兩種不同維護方式胸部影像學的顯著改變

2.兩種維護方案對供者內(nèi)環(huán)境電解質(zhì)、肌酐(Scr)及尿素氮(BUN)的比較：治療前兩組病人的電解質(zhì)、Scr及BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后，兩組血電解質(zhì)及Scr、BUN等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩種不同維護方式對內(nèi)環(huán)境的影響

3.兩組治療前后WBC、CRP及PCT變化的比較：治療前兩組病人WBC、C-反應蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人WBC、CRP及PCT水平均有不同程度降低，其中實驗組、對照組CRP的下降分別為(36.04±22.30)和(18.01±6.78)；PCT的降幅分別為(1.09±0.45 )和(0.59±0.82),兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩種不同維護方式對血WBC、CRP及PCT的影響

4.兩組供肺使用率及移植術(shù)后情況比較：實驗組中8例(8/12)、對照組中5例(5/18)經(jīng)最終評估達到供肺使用標準，用于肺移植手術(shù)。實驗組供肺使用率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

討論

我國現(xiàn)階段供體器官的主要來源是腦死亡供者的捐獻，而對腦死亡供體器官進行維護極具挑戰(zhàn)性。因腦死亡捐獻者的特殊病理機制，如直接外傷、心肺復蘇、神經(jīng)源性肺水腫、誤吸及呼吸機相關(guān)肺損傷的存在，使得肺臟損傷相較于其他器官更為普遍，進而影響供肺質(zhì)量。相應地，對于腦死亡病人供肺的維護應當著力于維持血流動力學穩(wěn)定、有效的液體管理、供肺的保護性通氣，以及減少感染和炎癥對肺部的損傷等幾方面進行。

維持供體的血流動力學穩(wěn)定難度較大。腦死亡所產(chǎn)生交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，使大量去甲腎上腺素進入循環(huán)，導致小動脈收縮，靜脈回流增加，右心室輸出增加，大量血液進入肺循環(huán)，肺泡毛細血管通透性增加，常常形成神經(jīng)源性肺水腫，嚴重影響供肺的氧合水平。臨床上常通過大劑量利尿和血管活性藥物來減輕肺水腫，而我們在臨床實際操作中發(fā)現(xiàn)，大劑量利尿可能影響多器官捐獻供體其他器官，尤其是肝，腎的灌注，影響其他器官的獲取質(zhì)量；另一方面，從確定潛在供體，腦死亡判定，到最終獲取器官之間可供進行供肺維護的時間十分有限，這要求我們探索一種能夠快速改善全身血流動力學條件，減少肺水腫，同時對其他器官影響盡可能小的維護方法。

CRRT是一組持續(xù)、緩慢清除機體水分及溶質(zhì)的相關(guān)治療方式的總稱，通過超濾、對流和吸附的原理可有效清除體內(nèi)過多的水分、血液中的炎癥介質(zhì)及有害的中、小分子物質(zhì)，在臨床上廣泛應用于各種危重病例的急救。在移植供體的維護中，CRRT與體外肺膜氧合(ECMO)管路相連主要用于提供穩(wěn)定的水、電解質(zhì)平衡，清除循環(huán)中炎癥介質(zhì)以保證機體正常的生理功能，在液體管理方面有著其他治療手段無法比擬的效果。目前，CRRT已運用于全身炎性反應綜合征和細胞因子釋放綜合征等非腎臟疾病的危重癥管理之中，起到了控制炎癥反應，減少靶器官損傷的作用，其經(jīng)驗值得我們在供肺維護中借鑒。在減少肺部炎癥損傷方面，由于CRRT使用了高生物相容性、高通透性濾器，通過對流機制能夠清除1～30萬的中小分子物質(zhì)，對于循環(huán)內(nèi)炎性介質(zhì)有較好的清除作用。Chen等[7]的研究結(jié)果表明，經(jīng)過4小時的CRRT轉(zhuǎn)流后即可顯著降低循環(huán)內(nèi)炎癥因子水平。Servillo等[8]觀察CRRT轉(zhuǎn)流后12小時即能顯著降低IL-6 mRNA的表達水平。這提示了短期CRRT治療已足夠起到控制炎癥反應損傷的作用。值得注意的是，CRRT非選擇性濾過的特點使之在清除炎性介質(zhì)時同樣可以引起抗炎性介質(zhì)的丟失，目前這一作用的遠期效果尚無定論。本研究中我們對于供體維護中短期進行CRRT治療。發(fā)現(xiàn)，抗炎因子存在丟失，但對供肺質(zhì)量并不產(chǎn)生顯著的負面影響，這可能與CRRT減少了促炎因子對供肺的損傷作用更明顯有關(guān)。

此外，雖然CRRT還可通過置換液提供營養(yǎng)支持、各種藥物治療，糾正電解質(zhì)紊亂等多種治療有較好的應用前景，然而，在真正推廣運用于供肺維護時，移植維護團隊仍需克服CRRT的諸多局限性。首先，CRRT的應用需要連續(xù)抗凝，90%病人需肝素防止凝血，僅有10%不用抗凝劑。其次，CRRT對分子量小或蛋白結(jié)合率低的藥物有清除作用，因而需要在供體維護中綜合考慮用藥。最后，CRRT治療費用昂貴，往往是常規(guī)透析的幾倍，且常優(yōu)先用于搶救危重病人，較少能夠用于腦死亡供體維護。

體外肺灌注(ex vivo lung perfusion,EVLP)在國外已是一項較成熟的技術(shù)，可改善邊緣供肺質(zhì)量，提高供肺使用率。EVLP灌注液有著較高的膠體滲透壓，可減輕肺水腫，是一種“體外脫水”方式，但由于其高昂的價格，EVLP在發(fā)展中國家中普及還需要很長一段時間。我們使用的CRRT方案，能夠模仿腎臟生理功能，持續(xù)、緩慢清除溶質(zhì)和水分，是一種相對較為經(jīng)濟且方便的“體內(nèi)脫水”技術(shù)，已被廣泛運用于循環(huán)紊亂供體的維護中[9-10]。本研究結(jié)果表明，在聯(lián)合CRRT進行維護的12例供肺中，肺部影像學表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，纖支鏡下氣道黏膜水腫較常規(guī)維護組同期改善明顯。此外，實驗組可根據(jù)循環(huán)情況，有效調(diào)整液體平衡量，進而實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測與調(diào)控。經(jīng)聯(lián)合維護后，實驗組氧合指數(shù)顯著高于對照組，表明CRRT能夠在有限時間內(nèi)達到快速緩解肺水腫，提高供肺氧合功能的目的。

綜上，我們對CRRT在肺移植供肺維護中的應用進行單中心回顧性研究，相較于常規(guī)維護方案，對于潛在邊緣性供肺，短時間CRRT聯(lián)合常規(guī)維護方案能夠顯著減輕肺水腫，減少循環(huán)炎癥因子，從而改善供肺質(zhì)量，對邊緣性供肺質(zhì)量的扭轉(zhuǎn)有積極的優(yōu)勢。