劉文飛 郭明高

甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC)是一種罕見的、生長速度快的惡性腫瘤，占所有甲狀腺癌2%～3%。與其他病理亞型的甲狀腺癌比較，ATC更具侵襲性，更容易發(fā)生局部侵襲和轉移擴散至區(qū)域淋巴結以及遠處部位，導致病人預后差，整體生存率低[1]。手術、放療和化療等綜合性治療是ATC主要的治療方式，但ATC對化療和放療的敏感性低，病人預后率仍然不容樂觀[2-3]。有研究報道ATC預后因素，但是由于ATC發(fā)病率低所導致的樣本量較低進一步限制了研究結果的效能[4-5]。有研究報道,年齡較小(年齡≤60歲)可能是ATC預后的有利因素[6-7]，但是年齡與預后關系仍然存在爭議。 我們通過美國國立癌癥研究所支持的監(jiān)測、流行病學和最終結局(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)項目數(shù)據(jù)庫中提取相關數(shù)據(jù)，擴大樣本量，通過比較腫瘤特征、治療方式和生存結果來研究年輕和老年ATC 病人之間的差異[8]。

對象與方法

一、對象

為了從數(shù)據(jù)庫中獲取相關數(shù)據(jù)，我們簽署了SEER研究數(shù)據(jù)庫相關協(xié)議，獲得正規(guī)權限(No.15022-Nov2019)。采集信息如下：年齡，性別，種族，組織學類型，腫瘤分期，手術，放療，化療，生存時間，死亡原因，特異性死亡原因等特征信息。納入標準：(1)應為組織學確診的ATC病人，ATC的診斷符合國際腫瘤疾病分類第三版(ICD-O-3；編碼為8021/3和8020/3)。(2)確診時間為1998～2016年。排除標準：缺乏病理診斷；多種原發(fā)癌；原發(fā)腫瘤分期，腫瘤直徑，生存時間，治療情況，生存信息等信息缺失。具體篩選過程見圖1。

圖1 數(shù)據(jù)篩選過程圖

二、方法

符合條件的病人被納入ATC研究隊列，根據(jù)年齡分為老年病人(年齡≥60歲)和年輕病人(年齡<60歲)。分析以下臨床特征：性別、種族、腫瘤直徑、腫瘤分期，是否手術，是否化療，是否放療。 本研究的終點是總生存率(OS)和癌癥特異性生存率(CSS)。

三、統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理軟件：R 4.0.5版(https://www.r-project.org/)；SEER*Stat 8.3.9(https://seer.cancer.gov/)。采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗來評估年輕組和老年組臨床病理特征之間的差異。Kaplan-Meier(K-M)法繪制不同年齡的生存曲線，然后進行對數(shù)秩(log-rank)檢驗不同生存曲線間的差異是否具有統(tǒng)計學意義。使用單因素Cox回歸比例風險模型分析年齡OS與CSS之間的關系。將Cox單因素分析中P<0.05的變量納入多變量Cox多因素分析，進一步確定年齡是否為ATC的獨立預后因素。

結果

一、臨床病理學特征

符合條件的ATC病人516例，其中年輕ATC病人125，老年病人391例。 兩組人群性別、放療和化療等特征分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在老年病人中女性發(fā)病率(62.9%)高于年輕病人(48.8%)。年輕病人實施化療(69.6%vs.30.4%)和放療(76.8%vs.56%)的人數(shù)更多。詳細的臨床病理特征見表1。

表1 516例ATC病人的基線特征(例，%)

二、年齡對ATC預后的影響

ATC病人的中位生存期為4個月。Kaplan-Meier分析表明，老年組和年輕組的生存時間分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，圖2);年輕病人1個月、6個月和12個月的OS分別為83.2%、46.8%和16.7%，老年病人分別為69.0%、31.2%和11.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。此外，年輕組1個月、6個月和12個月CSS分別為84.2%、47.8%和24.6%，老年組分別為71.0%、34.1%和19.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖2 年輕和老年組OS(A) 和CSS(B)的Kaplan-Meier曲線

單因素COX分析顯示，年齡，腫瘤直徑，腫瘤分期，是否手術，是否放療，是否化療與ATC病人預后顯著相關(P≤0.05)，見表2。年齡<60歲、腫瘤直徑<7 cm、實施手術、實施放療、實施化療等因素是ATC獨立保護因素。遠處轉移是ATC獨立危險因素。見表2。

表2 單因素COX回歸分析

多因素COX分析顯示，年齡<60歲、腫瘤直徑<7 cm、實施手術、實施放療、實施化療等因素是ATC獨立保護因素。遠處轉移是ATC獨立危險因素。見表3。

表3 多因素COX回歸分析

基于腫瘤分期亞組基礎上進一步分析年齡對生存的影響。結果顯示，在腫瘤分期為“遠處轉移”和“區(qū)域”的病人中，年齡是病人OS的獨立危險因素。分期為“局部”的病人兩組之間OS差異無顯著統(tǒng)計學意義。另外，腫瘤分期為“遠處轉移”的病人中，年齡是病人CSS的獨立危險因素，分期為“局部”或者“區(qū)域”的病人兩組之間CSS無統(tǒng)計學意義。見圖3。

A.年輕和老年病人局部轉移ATC的總生存率;B.年輕和老年病人區(qū)域轉移ATC的總生存率;C.年輕和老年病人遠處轉移ATC的總生存率；D.年輕和老年病人局部轉移ATC的癌癥特異性存活率;E.年輕和老年病人區(qū)域轉移ATC的癌癥特異性存活率;F.年輕和老年病人局部轉移ATC的癌癥特異性存活率

討論

ATC是一種罕見的甲狀腺惡性腫瘤,其發(fā)病率約為甲狀腺癌總體發(fā)病率的1%～2%，但具侵襲性，中位生存時間約4個月左右,死亡率高[3]。目前，ATC主要的治療方法包括手術、放療、化療等綜合治療方式[9]，整體預后仍然不容樂觀[10-11]，迫切需要較為準確的預后因素輔助改善病人預后，實現(xiàn)精準治療。本研究通過提取SEER數(shù)據(jù)庫收錄的ATC病人的相關信息，比較老年病人(年齡≥60歲)和年輕病人(年齡<60歲)的臨床病理學特征。利用Kaplan-Meier法和COX回歸模型比較不同年齡對病人OS和CSS的影響，并進一步分析研究不同腫瘤分期中，年齡對ATC病人預后的影響。結果表明，性別，是否放療和化療等臨床特征分布差異有統(tǒng)計學意義。年齡是預后的重要預測因素。遠處轉移的病人中，老年病人的死亡風險高于年輕病人，分期為局部或者區(qū)域的病人中，老年病人死亡風險與年輕病人間比較，差異無統(tǒng)計學意義。

本研究結果表明，不同年齡ATC發(fā)病率存在差異，老年病人中女性的發(fā)病率高于年輕病人。年輕病人實施放療，化療等治療措施的比例高于老年病人，這可能表明，相比于年輕病人，老年病人綜合治療的可能性較小，可能是因為放療和化療的毒性會加重病人的死亡風險，大部分高齡病人采用姑息性治療[9]。這一研究結果與文獻報道一致[12]。

本研究結果表明，年輕病人的OS和CSS均高于老年病人。單變量分析顯示，年齡是病人預后的重要因素[13-15]，其原因可能包括以下4個方面：(1)老年人機體免疫系統(tǒng)減弱，ATC發(fā)生的概率更大，由此導致危害更大[16]；(2)老年人本身具備基礎疾病，如糖尿病，高血壓等等疾病；(3)高齡ATC病人可能由于自身機體情況，只能選擇姑息性治療措施[9]；(4)化療或者放療等不良反應可能會增加高齡病人的死亡風險。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期為遠處轉移時，老年病人和年輕病人OS和CSS比較，差異有統(tǒng)計學意義，遠處轉移病人中，老年病人死亡風險高于年輕病人。但是，在腫瘤分期為局部時，年輕病人與老年病人的預后差異無統(tǒng)計學意義。由此表明早期的ATC病人通過綜合性的治療，老年病人可同樣改善預后，相關研究也表明這一觀點[4]。

本次研究的主要內容是基于SEER數(shù)據(jù)庫，比較老年(年齡≥60歲)和年輕(年齡< 60歲)ATC病人的臨床病理學特征和預后等差異。但是，我們的研究還有很多不足。第一， 本次研究數(shù)據(jù)來源于SEER數(shù)據(jù)庫回顧性研究，本研究可能存在選擇偏倚[8]。第二，其他相關信息難以從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取，例如病人癌癥家族史、有關化療和放療的詳細信息。第三， 雖然本次研究樣本量較之前的研究多，但是由于ATC發(fā)病率極低，病人人數(shù)仍然較少，會導致研究價值降低，因此后期需要進一步增加樣本量。本次研究中，我們的探討了年齡是ATC的重要預后因素，準確評估病人的整體狀況對病人的治療效果具有重要意義。然而，對于ATC的年齡最優(yōu)截止值，需要進一步開展前瞻性研究。

綜上所述，與年輕組ATC病人相比，ATC 老年病人的死亡風險要顯著高于年輕病人。年齡是ATC病人預后的獨立預測因素。