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        羅沙司他與同類HIF-PHI及ESA在腎性貧血治療中的分析比較

        2022-11-15 06:46:52陳珩馬俊龍唐勵(lì)靜長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院藥劑科長(zhǎng)沙40005中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心長(zhǎng)沙40006南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部湖南衡陽(yáng)400
        中南藥學(xué) 2022年9期
        關(guān)鍵詞:劑量水平

        陳珩,馬俊龍,唐勵(lì)靜(.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院藥劑科,長(zhǎng)沙 40005;.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心,長(zhǎng)沙40006;.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部,湖南 衡陽(yáng) 400)

        慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)是指病程超過(guò)3 個(gè)月的腎臟病變[1]。腎性貧血為CKD 的常見并發(fā)癥之一,是由各種腎臟疾病引發(fā)的紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)絕對(duì)或相對(duì)不足,以及尿毒癥毒素影響紅細(xì)胞生成所致。腎性貧血的臨床診斷較為復(fù)雜,需明確幾個(gè)方面:① 確實(shí)存在貧血;② 患者患有CKD,并已有腎損傷;③ 已排除腎性貧血之外的其他貧血可能[2]。臨床上通常使用紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesisstimulating agents,ESA)和鐵劑對(duì)腎性貧血患者進(jìn)行藥物治療。與ESA 的替代療法不同,近年來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)可以通過(guò)促進(jìn)EPO 的內(nèi)源性合成,治療腎性貧血。羅沙司他是全球首個(gè)應(yīng)用于臨床上治療腎性貧血的HIF-PHI,于2018年在中國(guó)批準(zhǔn)上市。本文將羅沙司他與同類HIF-PHI 以及ESA進(jìn)行比較,分析不同HIF-PHI 的用法用量、對(duì)眼部疾病和腫瘤的影響以及對(duì)血脂的作用等,同時(shí)探討羅沙司他與ESA 在治療時(shí)機(jī)、治療低反應(yīng)性、對(duì)鐵劑的影響和導(dǎo)致的不良反應(yīng)方面的差異,為臨床上CKD 患者的腎性貧血治療提供參考。

        1 羅沙司他與同類HIF-PHI

        在低氧條件下,缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)刺激EPO 的合成和釋放,脯氨酰羥化酶(PHD)羥基化HIF 的脯氨酸殘基后,導(dǎo)致其被腫瘤抑制蛋白識(shí)別,從而發(fā)生降解。HIF-PHI 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)PHD的必需底物2-氧戊二酸,抑制PHD 活性,穩(wěn)定HIF 的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)EPO 的內(nèi)源性合成,治療腎性貧血[3]。HIF-PHI 的設(shè)計(jì)主要圍繞2-酮戊二酸(2-OG)展開,目前進(jìn)入臨床應(yīng)用的均為其衍生物[4]。羅沙司他作為全球首個(gè)用于治療腎性貧血的HIF-PHI,在中國(guó)率先獲批上市,同時(shí)羅沙司他、達(dá)普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他目前已于日本上市。

        1.1 用法用量和劑量調(diào)整

        參照羅沙司他、達(dá)普司他、伐度司他、恩那司他和莫立司他的藥品說(shuō)明書,這5 個(gè)藥品均為口服藥,基本情況見表1。

        表1 HIF-PHI 基本情況Tab 1 Basic information of HIF-PHI

        可以發(fā)現(xiàn),用于CKD 患者的腎性貧血治療時(shí),相比于其他HIF-PHI,羅沙司他每周3次給藥,更利于提高患者用藥依從性;而達(dá)普司他和恩那司他用藥劑量小,且達(dá)普司他的治療窗更寬,提示達(dá)普司他具有更好的安全性。除伐度司他外,其余藥品均根據(jù)患者是否接受透析進(jìn)行給藥劑量調(diào)整,并且達(dá)普司他和莫立司他提供了ESA 治療轉(zhuǎn)換時(shí)的推薦給藥劑量。同時(shí)5 個(gè)藥品的劑量調(diào)整周期均不低于4 周,劑量調(diào)整按階梯進(jìn)行,停藥后恢復(fù)使用比停藥前至少低一級(jí)的劑量恢復(fù)給藥。

        1.2 對(duì)眼部疾病和腫瘤發(fā)生的作用

        HIF-PHI 治療腎性貧血的藥理作用是內(nèi)源性的,其具有除促進(jìn)EPO 產(chǎn)生之外的多重作用。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)HIF 調(diào)節(jié)的糖酵解酶可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)的形成,增加血管通透性[5]。VEGF 激活促生存信號(hào)通路,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展,同時(shí)也促進(jìn)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管生成,引發(fā)眼部疾病[6]。

        在日本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,眼科評(píng)估顯示羅沙司他組和ESA 組的新發(fā)或惡化的視網(wǎng)膜出血率相當(dāng),并且沒有觀察到具有臨床意義的視網(wǎng)膜厚度變化[7-8]。而Chen 等[9-10]在中國(guó)發(fā)起的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,均未報(bào)告患者眼部和腫瘤相關(guān)疾病的不良反應(yīng)事件。

        在幾項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,接受達(dá)普司他治療的CKD 患者,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平與基線水平相似,沒有明顯上升[11-12]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示只有當(dāng)對(duì)健康參與者給予高劑量的達(dá)普司他(50 ~100 mg)時(shí),血漿VEGF 水平才會(huì)升高[13]。在日本一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)接受達(dá)普司他治療12 周、24 周的CKD 患者進(jìn)行了全面的眼科檢查,未觀察到臨床顯著變化,在達(dá)普司他治療24 周期間也未發(fā)現(xiàn)任何提示血管生成增強(qiáng)的眼部事件以及癌癥、心肌梗死、腦卒中、死亡等不良事件[14]。

        一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示在第12 周和治療結(jié)束時(shí),伐度司他組的VEGF 水平與基線相比,平均變化差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,與ESA 組相比,伐度司他組視網(wǎng)膜疾?。?3.0%vs9.9%)和視網(wǎng)膜出血(9.9%vs6.2%)的發(fā)生率更高,且在視網(wǎng)膜出血患者中未觀察到血漿VEGF 水平的顯著變化;伐度司他組惡性腫瘤(4.3%vs5.6%)的發(fā)生率略低[16]。此外,日本另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示伐度司他組受試者視網(wǎng)膜出血輕微,24 周時(shí)患者血漿VEGF 未升高[17]。同時(shí)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示未觀察到伐度司他的腫瘤相關(guān)性[15,17]。

        MIYABI 項(xiàng)目對(duì)接受莫立司他治療的透析CKD日本患者進(jìn)行了評(píng)估,其中9.8%的莫立司他組患者和5.3%的ESA 組患者報(bào)告了良性、惡性和潛在性腫瘤發(fā)生;在未接受透析的患者中,兩藥腫瘤和眼部不良反應(yīng)發(fā)生率相似(莫立司他分別為3.7%和19.5%;ESA 分別為4.9%和20.7%);莫立司他組觀察到血清VEGF 升高,但其臨床影響尚不清楚[18]。

        日本的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示恩那司他不會(huì)引起VEGF 的變化;與ESA 組相比,恩那司他組的視網(wǎng)膜疾病發(fā)生率更高,視網(wǎng)膜出血發(fā)生率相似,未發(fā)生中重度視網(wǎng)膜不良反應(yīng);一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中恩那司他組沒有報(bào)告腫瘤相關(guān)不良反應(yīng),而另一項(xiàng)中恩那司他組的惡性或不明腫瘤事件的發(fā)生率與ESA 組相似[19-20]。臨床前研究顯示,高劑量的恩那司他(比治療劑量高10 倍)會(huì)誘導(dǎo)VEGF 生成,但可能不影響腫瘤生長(zhǎng)[21]。

        綜上,羅沙司他在臨床試驗(yàn)中目前未見VEGF 相關(guān)報(bào)告;治療劑量的達(dá)普司他、伐度司他和恩那司他不會(huì)升高VEGF 水平;而治療劑量的莫立司他出現(xiàn)了VEGF 升高現(xiàn)象,但不具備臨床意義;與治療劑量不同,高劑量的達(dá)普司他和恩那司他會(huì)誘導(dǎo)VEGF 生成,升高VEGF 水平。同時(shí),羅沙司他和達(dá)普司他未見明顯的眼部和腫瘤相關(guān)不良反應(yīng);伐度司他和恩那司他可能會(huì)影響眼部疾病發(fā)生和腫瘤進(jìn)展;莫立司他可能導(dǎo)致接受透析患者的腫瘤進(jìn)展,但對(duì)非透析患者的影響與ESA 相似。

        1.3 對(duì)血脂的作用

        CKD 患者出現(xiàn)血脂異常較為普遍,這與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究證明HIF 可以影響低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的攝取,減輕缺氧誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累[22],并促進(jìn)3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMGCoA)還原酶的降解,降低膽固醇合成[23]。然而,目前尚不清楚HIF-PHI 對(duì)血脂異常的療效。

        在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,接受27 周羅沙司他治療后,羅沙司他組血脂水平下降,總膽固醇(TC)、LDL、非高密度脂蛋白、高密度脂蛋白(HDL)和三酰甘油水平分別下降了17%、24%、19%、9%和8%[10]。另外,研究者于日本開展的一項(xiàng)透析CKD 患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,給予達(dá)普司他治療24 周后,受試者血脂水平下降,其中TC、HDL、LDL 分別下降 8.96%、9.90%和11.18%[14]。研究顯示治療劑量的伐度司他不影響血脂水平[15]。綜上所述,羅沙司他和達(dá)普司他可以降低血脂水平,而伐度司他不影響血脂水平,其他兩種藥物暫時(shí)未報(bào)告對(duì)血脂的影響。因而,在臨床中,羅沙司他和達(dá)普司他在與降血脂藥物聯(lián)合使用時(shí),應(yīng)注意調(diào)整給藥劑量,以免聯(lián)合使用時(shí)降血脂藥物過(guò)量,導(dǎo)致不良反應(yīng)。未來(lái)羅沙司他和達(dá)普司他是否可以通過(guò)降低血脂水平而改善心腦血管疾病還有待進(jìn)一步證實(shí)。

        2 羅沙司他與ESA

        ESA 為EPO 類似物,是近30年來(lái)治療腎性貧血的主要藥物之一。ESA 目前主要有三代:第一代是重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO),為短效ESA,國(guó)內(nèi)上市的以重組人紅細(xì)胞生成素α(Epoetinα)和重組人紅細(xì)胞生成素β(Epoetinβ)為代表;第二代以達(dá)依泊汀α為代表,其經(jīng)糖基化修飾后,藥物半衰期延長(zhǎng);第三代以持續(xù)性促紅細(xì)胞生成素受體激活劑(CERA)為代表,經(jīng)過(guò)聚乙二醇修飾,藥物半衰期更長(zhǎng)[24]。

        2.1 治療時(shí)機(jī)

        《腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2018修訂版)》建議非透析CKD 患者在Hb <100 g·L-1時(shí)開始使用ESA 治療,而透析CKD 患者則需限制Hb 在90 ~100 g·L-1時(shí)接受ESA治療[25]。2021年《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》推薦:① CKD 患者糾正絕對(duì)鐵缺乏后,在Hb <100 g·L-1時(shí)使用ESA;② Hb <90 g·L-1時(shí),在使用鐵劑治療的情況下,可一并使用ESA 治療;③ 盡量避免透析患者在Hb <90 g·L-1時(shí)才開始使用ESA 治療[2]。

        在國(guó)內(nèi)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,接受羅沙司他治療的透析CKD 患者Hb 平均水平在(104±7)g·L-1[9],非透析CKD 患者Hb 水平在70 ~100 g·L-1[10]。2021年《中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南》推薦接受羅沙司他治療的時(shí)機(jī)為Hb <100 g·L-1。而在日本研究者發(fā)起的4 項(xiàng)接受羅沙司他治療的透析CKD 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,一項(xiàng)Hb 水平基線平均為110 g·L-1[8],一項(xiàng)Hb 水平<105 g·L-1[26],兩項(xiàng)Hb 水平<100 g·L-1[27]??梢钥闯觯趤喼奕巳褐?,羅沙司他的治療時(shí)機(jī)存在一定差異性。

        兩者比較而言,ESA 類藥物誕生時(shí)間較早,臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富。而羅沙司他作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的HIF-PHI,臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短,其治療時(shí)機(jī)未來(lái)仍然需要更多的真實(shí)世界數(shù)據(jù)加以佐證。

        2.2 治療低反應(yīng)性

        在臨床實(shí)踐中,一些患者在使用較大劑量的ESA 后,腎性貧血癥狀仍然沒有改善,即考慮可能存在ESA 低反應(yīng)性。ESA 低反應(yīng)性是指按照體重給予適量的ESA 治療,患者一個(gè)月后Hb 水平無(wú)明顯上升;或者在ESA 穩(wěn)定治療期,為達(dá)到Hb 穩(wěn)定需2 次增加ESA 的劑量且增加幅度超過(guò)50%。在對(duì)Epoetinα劑量研究的CHOIR 試驗(yàn)二次分析中,研究者發(fā)現(xiàn)提高Epoetinα的劑量不能使ESA 低反應(yīng)性患者的Hb 達(dá)到目標(biāo)水平,相反會(huì)增加心腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[28],因此不能通過(guò)進(jìn)一步提高ESA 劑量來(lái)糾正ESA 低反應(yīng)性。研究顯示鐵缺乏、炎癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和營(yíng)養(yǎng)不良等都可能造成ESA 低反應(yīng)性,目前臨床針對(duì)此類患者主要采用糾正鐵缺乏、改善炎癥和優(yōu)化透析等途徑進(jìn)行對(duì)癥治療[2]。

        相比于ESA,尚不明確羅沙司他是否存在治療低反應(yīng)性,但已有相關(guān)研究證實(shí)其可以提高ESA 低反應(yīng)性患者的Hb 水平:① 我國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究中,22 名ESA 低反應(yīng)性腎性貧血患者使用羅沙司他,3 個(gè)月后其中17 名患者Hb ≥110 g·L-1,較基線水平顯著升高[29];② 一項(xiàng)納入64 名ESA 低反應(yīng)性血液透析患者的研究表明,使用羅沙司他不僅提高了Hb 水平,還顯著降低了甲狀旁腺激素水平[30]。因此,羅沙司他的出現(xiàn)為ESA 低反應(yīng)性腎性貧血患者提供了新的治療策略。

        2.3 鐵劑

        缺鐵可能導(dǎo)致ESA 低反應(yīng)性,CKD 患者通常需要補(bǔ)充鐵儲(chǔ)備來(lái)最大限度地提高ESA 的療效[31]。在一項(xiàng)透析CKD 患者的回顧性研究中,納入的38 891 名ESA 低反應(yīng)性患者缺鐵率高達(dá)26.5%,而正常反應(yīng)者為10.9%[32]。對(duì)于CKD 患者,給予鐵劑治療,還可有效延緩ESA 起始治療時(shí)間,減少ESA 用量[33]。

        而羅沙司他不僅可以提高CKD 患者的Hb 水平,同時(shí)能更好地增強(qiáng)口服鐵的吸收,提高血清鐵的利用率,促進(jìn)鐵轉(zhuǎn)運(yùn),調(diào)節(jié)鐵代謝[34]。一項(xiàng)meta 分析研究顯示,與rHuEPO 或安慰劑組相比,HIF-PHI 顯著降低鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT);接受HIF-PHI 治療的患者其總鐵結(jié)合力(TIBC)顯著高于rHuEPO 或安慰劑組[35]。Zhang等[36]研究顯示在非透析CKD 患者中,與安慰劑組相比,羅沙司他組的血清鐵蛋白水平和血清鐵調(diào)素水平顯著降低,而透析患者中羅沙司他組和ESA組血清鐵蛋白水平無(wú)顯著差異;在透析和非透析CKD 患者中,羅沙司他組的TSAT%差值顯著低于安慰劑/ESA 組,TIBC 顯著高于安慰劑/ESA 組。

        因此,在羅沙司他和鐵劑聯(lián)合治療時(shí),羅沙司他可以促進(jìn)鐵的利用,減輕缺鐵性貧血,同時(shí)也能避免使用高劑量的鐵劑導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率增加;單獨(dú)使用羅沙司他時(shí),需要監(jiān)測(cè)鐵代謝情況,必要時(shí)補(bǔ)充鐵劑。而ESA 治療腎性貧血前應(yīng)盡量糾正鐵缺乏,與鐵劑聯(lián)合使用,鐵劑可以增強(qiáng)ESA 療效,改善ESA 低反應(yīng)性,減少由于高劑量ESA 導(dǎo)致的不良反應(yīng)事件發(fā)生。

        2.4 不良反應(yīng)

        ESA 治療腎性貧血的本質(zhì)是補(bǔ)充EPO,激活促紅細(xì)胞生成素受體,因此為了達(dá)到更高的Hb 水平,往往使用高劑量的ESA,從而增加不良反應(yīng)發(fā)生率。研究者發(fā)現(xiàn)心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的增加與所使用的Epoetinα劑量有關(guān),而并非是Hb 水平[28]。此外,使用ESA 治療的患者,高血壓發(fā)生率上升,其可能原因是ESA 增加兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性,影響血管舒張功能,從而引起高血壓[37]。一項(xiàng)回顧性研究顯示隨著ESA 劑量增加,血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[38]。ENHANCE 試驗(yàn)和BEST 證明使用高劑量的ESA 提高Hb 水平時(shí),會(huì)加快腫瘤進(jìn)展[39-40]。因此對(duì)于有特定危險(xiǎn)因素(腫瘤、腦卒中或無(wú)癥狀的缺血性心臟?。┑幕颊?,如果使用ESA 治療,應(yīng)降低預(yù)期Hb 調(diào)整水平[41]。

        一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:在非透析CKD患者中,與接受Epoetinα治療19 周受試者相比,接受羅沙司他治療的患者在包括需要住院的心力衰竭和不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、心肌梗死、腦卒中及死亡在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低[42]。中國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示羅沙司他組與安慰劑組相比,常見的不良反應(yīng)為高鉀血癥和代謝性酸中毒[10],另一項(xiàng)研究提示羅沙司他組和Epoetinα組相似,其最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染(18.1%vs11.0%),最常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件是血管通路并發(fā)癥(2.9%vs3.0%)。在歐洲、美洲和亞洲的19 個(gè)國(guó)家進(jìn)行的一項(xiàng)和日本進(jìn)行的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)均報(bào)告羅沙司他組的安全性和ESA 組相似[8,43-44]。另外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,研究結(jié)果顯示羅沙司他未促進(jìn)VEGF 敏感的NeuYD 小鼠腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展或轉(zhuǎn)移[45],體外致癌性實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示羅沙司他沒有致癌潛力[46]。

        由此可見,羅沙司他與ESA 導(dǎo)致的不良反應(yīng)類型相似,主要涉及到上呼吸道感染、心腦血管不良事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)上升等,而不良反應(yīng)發(fā)生率也與ESA 相似甚至更低。但是,使用ESA 導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高,而體外實(shí)驗(yàn)顯示羅沙司他不影響腫瘤進(jìn)展,且臨床試驗(yàn)尚未報(bào)告羅沙司他與腫瘤進(jìn)展的相關(guān)性證據(jù),以上提示羅沙司他對(duì)存在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的腎性貧血患者有更好的安全性。而羅沙司他在血壓穩(wěn)定性、心血管不良事件以及死亡風(fēng)險(xiǎn)等方面的安全性是否更好,還需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)證實(shí)。

        3 小結(jié)

        通過(guò)羅沙司他與同類HIF-PHI 的比較可以發(fā)現(xiàn),在腎性貧血治療中不同HIF-PHI 對(duì)患者VEGF 水平以及眼部疾病和腫瘤發(fā)展的影響不同。因此在臨床診治中,需針對(duì)患者情況進(jìn)行個(gè)體化用藥。但由于目前缺乏更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),尚無(wú)法完全確定HIF-PHI 與VEGF 水平、眼部疾病和腫瘤進(jìn)展的關(guān)系。此外,羅沙司他可以內(nèi)源性地將EPO 水平提高到生理范圍內(nèi)或附近,同時(shí)增加Hb 水平并改善鐵穩(wěn)態(tài)。因此與ESA 替代療法不同,羅沙司他在治療過(guò)程中不需要大劑量使用,從而避免藥物過(guò)量引起不良反應(yīng)的發(fā)生。其次,研究顯示羅沙司他與ESA 常見不良反應(yīng)類別相似,但ESA 會(huì)升高腫瘤發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn),因而羅沙司他可能更適合有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的腎性貧血患者。

        目前,在我國(guó)上市的HIF-PHI 類藥物只有羅沙司他,因其臨床應(yīng)用時(shí)間較短,有效性和安全性評(píng)價(jià)還不夠完善;給藥時(shí)機(jī)、不良反應(yīng)和藥物相互作用等還需要更多的研究和臨床實(shí)踐來(lái)補(bǔ)充和明確。因此,本綜述將羅沙司他與同類HIFPHI 及ESA 進(jìn)行分析比較,以期為促進(jìn)臨床上羅沙司他的合理用藥和未來(lái)其他HIF-PHI 類藥物的使用提供一定的參考。

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