于志媛，婁彥妮，賈立群，張中華，屈俊，柳芳*（.中日友好醫(yī)院，北京 0009；.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院，鄭州 45004）

以程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）和其配體（PD-1 ligand，PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的重要手段。但隨著臨床的廣泛使用，其免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也不斷增多，涉及到皮膚、內(nèi)分泌、呼吸等多個(gè)系統(tǒng)。其中PD-1 抑制劑引起的白癜風(fēng)樣色素脫失（Vitiligo-like depigmentation，VLD）多發(fā)生在惡性黑色素瘤患者中，發(fā)生率為3.4%～25.7%[1-2]，而在其他腫瘤中屬罕見事件。信迪利單抗是一款人源化PD-1 抑制劑，由其引發(fā)的VLD 不良反應(yīng)只在黑色素瘤中有2 例報(bào)道[3]，口腔癌中有1 例[4]。本文報(bào)道1 例鼻咽癌患者使用信迪利單抗聯(lián)合TP 方案發(fā)生VLD 的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論該不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)、處理措施和轉(zhuǎn)歸，以期為PD-1 抑制劑不良反應(yīng)的管理提供更多的藥學(xué)支持。

1 病例介紹

患者51 歲，女性，于2020年9月開始出現(xiàn)無明顯誘因間斷性鼻腔出血，頭部CT 提示：鼻咽腫物。鼻咽鏡下活檢提示：鼻咽癌（非角化性未分化型），Ki67（MIB-1）（90%＋）。輔助檢查提示：慢性乙型肝炎，EB 病毒陽性，其他未見異常。鼻咽MRI 和PET-CT 提示：鼻咽右后壁代謝占位，右側(cè)股骨上段髓腔內(nèi)高代謝灶，頸部2A 區(qū)代謝增高淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移可能。經(jīng)穿刺活檢后排除股、頸轉(zhuǎn)移。2020年12月31日給予紫杉醇210 mg d1 ＋順鉑40 mg d1 ～d3 ＋信迪利單抗200 mg d1，每21日為一周期的治療。首次化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，對癥治療后好轉(zhuǎn)。2021年1月28日行第二周期原方案，紫杉醇減量至180 mg 治療，過程順利。2月26日鼻咽、鼻竇MRI提示病灶較前稍有變小。3月23日開始行頭部放療33 次，放療后出現(xiàn)放射性食管炎、口干、鼻道不通、流涕等，考慮為放療后黏膜反應(yīng)，給予對癥處理后緩解。6月5日繼續(xù)行原方案第三周期治療。7月1日患者再次入院，查體發(fā)現(xiàn)其手背、腳背出現(xiàn)黃豆至花生大小白色斑片，外陰、肛周呈大片狀白色斑片，有輕微瘙癢，皮膚科會(huì)診診斷為VLD，給予復(fù)方甘草酸苷片75 mg tid，白芍總苷膠囊0.6 g bid po；鹵米松乳膏、他克莫司軟膏適量bid，外用涂抹。患者服用復(fù)方甘草酸苷片和白芍總苷膠囊3 周后自行停藥，手背、腳背涂抹上述兩種外用乳膏3 個(gè)月后白斑逐漸變淡，6個(gè)月后基本消失。外陰、肛周因外用乳膏引起灼熱刺痛，患者拒絕使用，白斑在發(fā)現(xiàn)一個(gè)月后達(dá)到穩(wěn)定，之后無明顯變化。期間繼續(xù)原方案化療聯(lián)合免疫治療，共6 個(gè)周期，定期評效為穩(wěn)定。

2 分析與討論

2.1 信迪利單抗與VLD 關(guān)聯(lián)性評價(jià)

通過對患者出現(xiàn)VLD 之前的整個(gè)用藥進(jìn)行梳理，并分析患者既往史和目前疾病進(jìn)展情況，依據(jù)諾氏評估量表，評價(jià)為本例患者的相關(guān)性評分為7 分，即VLD 很可能與信迪利單抗相關(guān)，具體見表1。

表1 諾氏評估量表評價(jià)信迪利單抗與VLD 的關(guān)聯(lián)性結(jié)果

2.2 PD-1 抑制劑致VLD 的臨床特點(diǎn)

通過檢索中國知網(wǎng)、VIP、萬方醫(yī)學(xué)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，有關(guān)PD-1 抑制劑致VLD 的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)共計(jì)14 篇（見表2）。其中，包含了信迪利單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和1 種抗PD-1 臨床試驗(yàn)用藥，覆蓋了黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、膽管癌、肉瘤、腎癌、急性髓系白血病、肝癌等多種惡性腫瘤[4，7-19]。在非黑色素瘤的個(gè)案報(bào)道中，患者的中位年齡為65 歲，男性多于女性，這與其他研究結(jié)果一致[20]。VLD 出現(xiàn)的時(shí)間為6 d 到5年不等，中位時(shí)間為4.5 個(gè)月。而在黑色素瘤中有報(bào)道，納武利尤單抗致VLD 發(fā)生的中位時(shí)間為5.4周[21]，帕博利珠單抗則為8 個(gè)周期[22]。VLD 的出現(xiàn)與劑量無明顯相關(guān)性[5]，可在PD-1 治療結(jié)束數(shù)月后依然存在。此類VLD 多呈卵圓形或斑點(diǎn)狀散在多發(fā)，陽光照射部位如面部、頸部、前臂、手為高發(fā)區(qū)域，不拘于陽光暴露區(qū)，但不同于常規(guī)白癜風(fēng)，多數(shù)沒有后者的Koebner 現(xiàn)象[23]。

表2 PD-1 抑制劑致VLD 的個(gè)案報(bào)道

PD-1 抑制劑所致的皮膚毒性通常較輕，對癥治療多可控制[24-25]。中國專家提出可根據(jù)白斑的皮損面積劃分危害等級并采用不同的處理措施：皮損＜10%體表面積為1 級，可不予處理；皮損占體表面積10%～30%為2 級，可暫停藥物或使用糖皮質(zhì)激素治療，恢復(fù)至1 級后再重啟治療；皮損＞30%為3 ～4 級，應(yīng)停藥并給予糖皮質(zhì)激素治療，待降至1 級后再恢復(fù)用藥[26]。但激素使用不宜超過6 周，必要時(shí)更換其他免疫調(diào)節(jié)劑（或）且永久停藥。西班牙學(xué)會(huì)推薦局部涂擦類固醇激素并做好全面防曬[27]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)使用其他免疫調(diào)節(jié)劑（如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）聯(lián)合光療及脫色素治療有助于恢復(fù)正常顏色[18，28]。但激素對PD-1 抑制劑臨床療效的影響一直存有爭議[29]。PD-1 抑制劑引起的VLD 多為1 ～2 級，通常以日光保護(hù)（避免陽光暴曬或紫外線照射）為主要措施[30]。表2 中沒有因VLD 而停藥的記錄，大多數(shù)患者在采用防曬或者局部類固醇治療后VLD 得到控制，但很少消退。另外，多項(xiàng)研究表明，黑色素瘤中發(fā)生VLD 的患者比未發(fā)生者客觀緩解率明顯提高[2]，而未出現(xiàn)者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)是出現(xiàn)者的2 ～4 倍[1]。但在其他腫瘤患者中使用PD-1抑制劑發(fā)生VLD 對癌癥預(yù)后的影響尚無定論。

綜上可見，VLD 可在PD-1 抑制劑使用后的任何時(shí)間發(fā)生，建議加強(qiáng)患者教育，做到早識別早干預(yù)。值得思考的是，本例患者自身具有皮膚病史，其是否可能增加PD-1 抑制劑導(dǎo)致VLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步探究。另外，當(dāng)信迪利單抗與其他可能導(dǎo)致VLD 發(fā)生的藥物，如表皮生長因子受體抑制劑（吉非替尼[31]、伊馬替尼[32]）、CDK 4/6 抑制劑[33]（瑞博西尼）、干擾素、大劑量IL-2[6]等聯(lián)用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測。