何陽，湯瑩昕，吳亮（六安市中醫(yī)院藥劑科，安徽 六安 237006）

1 病例概況

患者，男性，91 歲，身高165 cm，體質(zhì)量48 kg，2021年2月2日因“咳嗽喘悶1 d”結(jié)合心電圖擬以急性冠脈綜合征入院治療?；颊呒韧阅I臟病5 期10年，每周3 次規(guī)律血液透析治療；腦梗死病史4年。入院診斷：急性冠脈綜合征；慢性腎臟病5 期，腎性高血壓；維持性血液透析；腦梗死后遺癥期。

2 治療經(jīng)過

患者于入院當日行PCI 術(shù)，放入藥物涂層支架1 枚，術(shù)后常規(guī)服用阿司匹林腸溶片100 mg po qd、替格瑞洛片90 mg po bid 抗血小板治療；病程中患者因嚴重腎功能不全需血液透析，予依諾肝素鈉注射液10 mg 血液凈化用預防體外循環(huán)凝血；同時予抗感染、強心、調(diào)脂、平喘等藥物治療。入院血壓140/75 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），查腎功能示：尿素13.56 mmol·L－1↑，血肌酐704.52 μmol·L－1↑；血常規(guī)示：血紅蛋白（Hb）137.00 g·L－1，紅細胞（RBC）6.15×1012·L－1，紅細胞比容（HCT）43.10%，血小板計數(shù)（PLT）178×109·L－1（見圖1）；糞便隱血：陰性。2月9日患者大便色黑，腹痛明顯，血常規(guī)示：Hb 105.00 g·L－1↓，RBC 4.62×1012·L－1，HCT 33.30%↓，PLT 186×109·L－1；糞便隱血陽性，提示上消化道出血。臨床停用阿司匹林、替格瑞洛抗血小板藥物，予質(zhì)子泵抑制劑（PPI）注射用艾司奧美拉唑鈉40 mg 靜脈滴注q8h 和注射用生長抑素4.5 mg靜脈泵入 q8h 護胃和止血治療。在臨床藥師建議下，停用依諾肝素體外抗凝，予無肝素透析。2月19日由于患者出血進一步加重：血常規(guī)示Hb 81 g·L－1↓、RBC 3.52×1012·L－1、HCT 24.90%↓、PLT 86×109·L－1↓，考慮嚴重消化道出血，分別于2月19日、2月22日輸注懸浮紅細胞1.5 U、2.0 U。2月25日患者未再解黑便，電解質(zhì)示血鈣1.74 mmol·L－1，消化道出血相關(guān)癥狀、指標趨于穩(wěn)定。同時患者體外通路出現(xiàn)血凝塊，臨床藥師建議透析時恢復依諾肝素注射液血液凈化，因患者透析器血凝塊現(xiàn)象嚴重，依諾肝素劑量增加至20 mg 并于透析結(jié)束后予魚精蛋白中和預防出血。2月27日患者右下肢靜脈彩超提示右下肢靜脈血栓形成，血常規(guī)示血紅蛋白不再降低，已穩(wěn)定3日，臨床藥師建議：① 暫不推薦全身抗凝治療，可予地奧司明片0.45 g po bid 以及抬高患肢、彈力襪等物理治療預防血栓進一步加重；② 推遲抗血小板治療的重啟，臨床采納。3月8日患者未再解黑便，出血相關(guān)指標穩(wěn)定，同時心前區(qū)不適改善，透析器血凝塊較前減少，病情好轉(zhuǎn)予以出院。臨床藥師建議可恢復硫酸氫氯吡格雷片75 mg po qd 出院抗血小板治療，臨床采納。

圖1 患者住院期間血紅蛋白、血小板、紅細胞、紅細胞比容變化趨勢圖

3 分析討論

3.1 臨床藥師參與患者抗血小板治療方案的調(diào)整

對PCI 術(shù)置入藥物涂層支架的患者，若無禁忌證需要雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）維持治療至少12 個月，PCI 術(shù)后中斷DAPT 會增加支架內(nèi)血栓的風險。同時由于阿司匹林和氯吡格雷均通過腎臟清除，研究表明血液透析患者會對阿司匹林和氯吡格雷等藥物治療的抗血小板反應(yīng)降低，且常表現(xiàn)出血小板高反應(yīng)性（high on-treatment platelet reactivity，HPR），導致血小板活性抑制不足，血栓事件發(fā)生風險較高[1-2]。另一方面，在抗栓治療過程中出現(xiàn)消化道出血亦會增加死亡風險，因此需要綜合評估缺血和出血風險，制訂個體化的臨床治療方案。

2月2日患者PCI 術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，由于其出血風險較高且未考慮使用氯吡格雷換用替格瑞洛，2月9日患者出現(xiàn)消化道出血事件。根據(jù)相關(guān)指南建議，對于嚴重出血（BARC 出血分型≥3 型）的患者，應(yīng)減少抗栓藥物種類及劑量；當出血無法控制或可能威脅生命時，應(yīng)立即停藥并予輸血等治療。2月9日患者BARC 出血類型為3a 型，屬于嚴重出血，應(yīng)減少抗栓藥物種類及劑量，臨床停用抗血小板藥物治療。2月19日、2月22日患者出血情況進一步加重，臨床予輸血治療。2月27日，患者控制出血穩(wěn)定3日，能否恢復抗血小板治療存在爭議，臨床藥師認為雖然相關(guān)指南推薦控制出血后3 ～5日可恢復抗血小板治療，但該患者腎功能嚴重不全，在CRUSADE、HAS-BLED 等出血風險評分中皆屬于出血高危風險[2]，根據(jù)其特殊病情臨床藥師建議推遲重啟抗血小板治療，臨床采納。3月8日，由于患者抗血小板藥物已停用1 個月，需重點考慮支架血栓形成風險。支架血栓形成雖發(fā)生率較低（30 d 內(nèi)發(fā)生率0.6%），但病死率高達45%，其中腎功能不全、停用DAPT等屬于高?；颊遊3]。距PCI 術(shù)后7 d、1個月、3 ～6個月內(nèi)支架血栓風險逐級上升，因此停用抗血小板治療的時間不宜超過1 個月。該患者Hb 在不輸血情況下已穩(wěn)定12日，符合恢復抗血小板治療指征，另外對于進行DAPT 的上消化道出血患者，相關(guān)指南建議優(yōu)先恢復單一抗血小板治療（SAPT）。相對于阿司匹林，P2Y12 抑制劑聯(lián)合PPI 消化道出血的風險更低[3]；同時新型P2Y12抑制劑替格瑞洛雖然相比氯吡格雷抗血小板療效更優(yōu)，但出血發(fā)生率也較高[4]，因此臨床藥師建議先恢復氯吡格雷單一抗血小板治療，臨床采納。

3.2 臨床藥師參與患者抗凝治療方案的調(diào)整

患者入院時因慢性腎臟病5 期行血液透析治療，《血液透析臨床實踐指南》建議抗凝治療可防止在過濾裝置和體外通路中形成血栓。低分子肝素因給藥方便以及生物相容性較好，成為常用的抗凝藥物，但是當患者出血風險增加時，應(yīng)盡快停止或減少抗凝治療[5]。因此2月9日患者發(fā)生消化道出血后，臨床藥師建議在停止DAPT 的同時應(yīng)停用依諾肝素體外抗凝，予無肝素血液透析[6]，臨床采納。2月9日至2月24日期間，由于長時間無肝素透析不能減輕血凝塊的形成，在透析過程中血凝塊一旦形成就會導致有效循環(huán)血量減少，透析器凝血檢測和血液系統(tǒng)檢測表現(xiàn)出低效率透析。透析過程中不使用抗凝劑是為盡量減少因抗凝造成的出血風險增加，但當出現(xiàn)管路凝血堵塞時造成凝血因子和血小板更多消耗，反而會增加出血風險[7]，因此2月25日患者體外通路出現(xiàn)血凝塊時需及時恢復體外抗凝。臨床認為對于無肝衰竭的既往出血史患者，血液透析時使用枸櫞酸鹽局部抗凝，其抗凝效力幾乎與肝素相當，且出血風險更低[8]。但由于患者血鈣濃度較低（1.74 mmol·L－1），屬于枸櫞酸鹽抗凝禁忌證，臨床藥師建議恢復依諾肝素體外抗凝。

2月27日患者右下肢靜脈彩超提示右下肢深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成，相關(guān)指南建議DVT 應(yīng)積極開始抗凝治療，但有出血并發(fā)癥的患者應(yīng)先穩(wěn)定出血，需延遲或中止抗凝治療。同時靜脈活性藥物治療、物理治療可一定程度改善DVT 癥狀，預防血栓進一步加重[9-10]。因此臨床藥師建議暫不全身抗凝，予地奧司明藥物治療及抬高患肢、彈力襪等物理治療。

3.3 臨床藥師參與患者出院用藥方案的制訂

患者出院時服用氯吡格雷聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療，未予DAPT 及全身抗凝治療。文獻建議DAPT 期間因出血中斷的患者，病情穩(wěn)定后在確保安全的情況下應(yīng)盡快恢復DAPT，且患者DAPT 評分大于25 分，僅需短期DAPT[11]。同時患者出血穩(wěn)定后，下肢DVT 也需要短期抗凝治療。《2016年急性冠狀動脈綜合征抗栓治療合并出血防治多學科專家共識》提出，滿足以下條件考慮出血已經(jīng)得到控制：① 血流動力學穩(wěn)定；②不輸血情況下，Hb 穩(wěn)定；③ 尿素氮不繼續(xù)升高；④ 腸鳴音不活躍；⑤ 便潛血轉(zhuǎn)陰。綜上所述，臨床藥師建議患者出院后3 ～7日復查血壓、血常規(guī)、腎功能、糞便隱血等指標，指標穩(wěn)定后可進行抗栓治療：① 應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療3 個月，抗血小板治療期間服用PPI 3 ～6 個月，之后考慮繼續(xù)或間斷服用PPI[12-13]；② 短期使用低分子肝素全身抗凝3 個月，若仍有使用禁忌證可考慮植入下腔靜脈濾器。

4 小結(jié)

PCI 術(shù)后由于伴隨較高的支架血栓風險，需長期服用抗血小板藥物，然而DAPT 引起的消化道出血使臨床面臨艱難抉擇，若患者同時因血液透析需體外抗凝，將進一步提高抗栓治療難度。本次案例臨床藥師在患者恢復抗血小板藥物的時機及藥物選擇、體內(nèi)外抗凝的停用及重啟提供藥物服務(wù)意見，為臨床安全、有效地用藥提供保障。