喬逸，陳蘇寧，郭桂萍，王聰聰，葛潔，關(guān)月，王婧雯（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，西安 710032）

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的人源化程序性死亡受體1（PD-1），可與人PD-1 結(jié)合并阻斷PD-1/程序性死亡配體1（PD-L1）通路，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，從而形成腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)[1]?？ㄈ鹄閱慰褂?019年5月29日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。最新修訂的說明書適應(yīng)證包括：用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細(xì)胞癌患者的治療；聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療和既往接受過一線化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的治療。作為一個(gè)新上市的國產(chǎn)PD-1，卡瑞利珠單抗在臨床療效及不良反應(yīng)等的數(shù)據(jù)仍在不斷積累中[2]。常見不良反應(yīng)如皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高等，反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的不良反應(yīng)較為獨(dú)特；為全面了解卡瑞利珠單抗不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)，本文收集文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)病例并進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

中文以“卡瑞利珠單抗”“不良反應(yīng)”為檢索詞，英文以“Camrelizumab”“adverse reaction”“side effect”“case”為檢索詞分別檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫和PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間從建庫至2021年12月31日，收集卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR 的病例報(bào)告類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① ADR 與卡瑞利珠單抗相關(guān)；②患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對完整；③ 文獻(xiàn)語種限漢語和英語。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非病例報(bào)告類文獻(xiàn)；② 重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 方法

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對后選定納入分析的文獻(xiàn)，遇到分歧討論解決?？ㄈ鹄閱慰顾碌腁DR 的報(bào)道中，初次檢索共得到33 篇，剔除綜述性文獻(xiàn)3 篇及信息不全文獻(xiàn)5 篇，最終納入本研究的文獻(xiàn)25 篇，收集病例27例。以2021年分布最多，為21例（77.78%），2020年共6 例（22.22%）。提取患者的性別、年齡、卡瑞利珠單抗用藥指征、用藥情況、ADR 名稱、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床處置及轉(zhuǎn)歸等。利用Excel 表格對研究內(nèi)容進(jìn)行歸納和分析，參考世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（WHOART）2015 中文更新版[3]及國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心采用的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[4]。

2.2 結(jié)果

共收集到25 篇文獻(xiàn)報(bào)道[2，5-28]，涉及27 例患者，納入卡瑞利珠單抗致不良反應(yīng)類型11 類，包括反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥/瘤、中毒性表皮壞死松解癥、免疫相關(guān)性肺炎、免疫性心肌炎、牙齦反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤、肝功能障礙、心肌酸升高、高血壓、急性腎損傷、血小板減少和糖尿病酮癥酸中毒。具體結(jié)果見表1。

表1 卡瑞利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)患者的臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of patients with ADRs induced by camrelizumab

續(xù)表1

2.3 患者國籍及年齡分布情況

27 例病例全部來自中國，其中男性19 例，女性8 例，男女比例為2.38∶1。年齡在44 ～76歲，平均年齡為（61.25±8.30）歲；各年齡段中，45 ～64 歲占62.96%，＞65 歲患者占33.33%。

2.4 用藥指征、用藥劑量、用藥周期、合并基礎(chǔ)疾病及用藥情況

27 例患者中，卡瑞利珠單抗用藥指征為肺癌的14 例（51.85%），肝癌的3 例（11.11%），食管癌的3 例（11.11%），胃癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、皮膚腫瘤、骨肉瘤、腸癌、鼻癌、膽管癌各7 例（25.93%）。27 例病例中，單次使用卡瑞利珠單抗均為200 mg；1 例患者累計(jì)用藥2800 mg；3 例患者累計(jì)用藥1600 mg；2 例患者累計(jì)用藥1200 mg；5 例患者累計(jì)用藥1000 mg；3 例患者累計(jì)用藥800 mg；3 例患者累計(jì)用藥600 mg；2 例患者累計(jì)用藥400 mg；5 例患者累計(jì)用藥200 mg；3 例患者累計(jì)用藥不詳。27 例病例中，1 例患者的治療周期為q6w、1 例患者的治療周期為q4w、12 例患者的治療周期為q3w、9 例患者的治療周期為q2w、4 例患者的治療周期不詳。6 例患者有合并癥記錄，主要合并癥是糖尿病、高血壓、高脂血癥、乙型肝炎；18 例患者有合并用藥記錄，合并藥物1 ～3 種，主要合并藥物為紫杉醇、卡泊、依托泊苷、侖伐替尼、雷替曲塞、阿帕替尼、吉西他濱、多西他賽、貝伐珠單抗、阿帕替尼、阿卡波糖、非諾貝特、硝苯地平。

2.5 ADR 發(fā)生時(shí)間

27 例卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR 患者中，發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后1 d，最長的為用藥后360 d，平均時(shí)間為用藥后（69.89±80.20）d；用藥后1 ～21 d，共9 例（33.33%）；用藥后22 ～42 d，共4 例（14.81%）；用藥后43 ～63 d，共3 例（11.11%）；用藥后64 ～84 d，共2 例（7.41%）；大于85 d，共9 例（33.33%）。

2.6 ADR 累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

ADR 中主要累及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及牙齦，具體分布如下：累及皮膚系統(tǒng)10 例（包括反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥/瘤、中毒性表皮壞死松解癥、皮疹）；累及呼吸系統(tǒng)6 例（包括免疫相關(guān)性肺炎、放射性肺炎）；累及心血管系統(tǒng)4 例（包括免疫性心肌炎、高血壓）；累及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)2 例（包括免疫相關(guān)骨骼肌炎、橫紋肌溶解綜合征）；累及內(nèi)分泌系統(tǒng)2 例（包括糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退）；累及牙齦2 例（包括牙齦反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤）；累及消化系統(tǒng)1 例（包括肝功能異常）；累及血液系統(tǒng)1 例（包括血小板減少）；累及泌尿系統(tǒng)1 例（包括急性間質(zhì)性腎炎）。

2.7 ADR 處置與轉(zhuǎn)歸

27 例卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR 中，18 例停藥處理，占66.67%；9 例繼續(xù)用藥治療，占33.33%。27 例ADR 中，其中2 例患者是手術(shù)治療；5 例患者是適當(dāng)保護(hù)，隨訪觀察；20 例患者給予相應(yīng)藥物治療。18 例患者經(jīng)處置后好轉(zhuǎn)，占66.67%；7 例患者經(jīng)處置后痊愈，占25.93%；2例患者治療無效死亡，占7.41%。

2.8 ADR 相關(guān)性判定

27 例卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR 中，文獻(xiàn)中根據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定為：肯定3 例（11.11%），很可能20 例（74.04%），可能4 例（14.81%）。

3 討論

3.1 性別與年齡

在收集的27 例卡瑞利珠單抗引起的不良反應(yīng)中，男性患者明顯多于女性患者，具體原因尚不明確；年齡最大76 歲，年齡最小44 歲，以45歲以上的中老年人為主，共26 例（96.3%）。結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[29]。

3.2 ADR 發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系

從表1 看出，卡瑞利珠單抗相關(guān)ADR 多發(fā)生在用藥后1 ～21 d 或85 d 后，發(fā)生ADR 對出現(xiàn)于第1 個(gè)用藥周期內(nèi)或大于4 個(gè)用藥周期。其中反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥/瘤多發(fā)生在用藥后15 ～98 d；免疫性心肌炎多發(fā)生在用藥后20 d；糖尿病酮癥酸中毒與甲狀腺功能減退多發(fā)生在用藥后90 d；牙齦反應(yīng)性毛細(xì)血管瘤多發(fā)生在用藥后180 ～360 d；高血壓多發(fā)生在用藥后1 d。

3.3 反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥/瘤

出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥/瘤的共6例，其原發(fā)病均為肺癌，ADR 主要表現(xiàn)為頭面部、上肢、軀干出現(xiàn)多個(gè)2 ～4 mm 大紅痣，本文中6 例患者均采用適當(dāng)保護(hù)，隨訪觀察的措施，文獻(xiàn)報(bào)道反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥/瘤呈自限性，無需停藥；對較大的結(jié)節(jié)或影響外觀的結(jié)節(jié)，可以采取局部對癥處理；而停藥后，可以自行萎縮消退或壞死脫落[30]。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥/瘤其確切發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能是因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑用藥后引起CD4＋/CD8＋T 細(xì)胞再激活，攻擊了表皮和真皮的異?？乖?，與正常皮膚組織產(chǎn)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致和加速了炎癥進(jìn)程，但是特異性自身抗原是否會使T 細(xì)胞滲透且定位于皮膚，尚無確切的證據(jù)[31-33]。

3.4 免疫相關(guān)性肺炎

出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎的共6 例，主要表現(xiàn)為咳嗽、活動后氣促、雙肺多發(fā)磨玻璃影等。免疫相關(guān)性肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)并發(fā)癥的一種，常見癥狀為呼吸困難和咳嗽，33.3%的患者無癥狀；免疫相關(guān)性肺炎無特征性放射學(xué)或病理學(xué)特征，CT 是首選的影像學(xué)檢查方法[19]。絕大部分免疫性肺炎在激素停藥后恢復(fù)良好，少數(shù)預(yù)后不良者多與激素治療后繼發(fā)感染或腫瘤進(jìn)展有關(guān)[22]。本文中6 例患者給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、氨溴索注射液、霧化吸入乙酰半胱氨酸溶液、布地奈德霧化混懸液等進(jìn)行治療，均好轉(zhuǎn)或痊愈。免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與超敏反應(yīng)、微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞和脫靶毒性等原因有關(guān)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡[10，34]。

3.5 免疫相關(guān)性心肌炎

出現(xiàn)反免疫相關(guān)性心肌炎的共3 例，主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、氣促、乏力、行走困難等。使用卡瑞利珠單抗的患者一旦出現(xiàn)免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)立即完善心臟、肌肉的影像學(xué)檢查和心肌酶譜檢測，必要時(shí)給予糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和其他免疫抑制劑等治療[35]。本文中3 例患者給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、磷酸肌酸、三磷酸腺苷、丙種球蛋白等進(jìn)行治療，均好轉(zhuǎn)或痊愈。

4 總結(jié)

卡瑞利珠單抗作為我國自主研發(fā)人源化PD-1，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，為需要免疫治療的腫瘤患者提供了新的選擇，但其ADR 不容忽視。卡瑞利珠單抗國內(nèi)上市時(shí)間短，報(bào)道的ADR 相對較少，藥品生產(chǎn)、流通及使用部門應(yīng)重視其引起的ADR 并且積極上報(bào)，不斷完善藥品說明書。本研究納入的ADR 涉及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及牙齦等全身多個(gè)系統(tǒng)/器官，其中皮膚系統(tǒng)中反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥/瘤較為常見。綜上，選擇卡瑞利珠單抗治療時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證用藥，加強(qiáng)對其ADR 的認(rèn)識；臨床用藥過程中應(yīng)加強(qiáng)對卡瑞利珠單抗的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，一旦發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)，以提高臨床用藥的安全性。