李衡，劉軼，張秋華，蘭文（.湖南省藥品監(jiān)督管理局，長沙 4003；2.湖南省藥品檢驗檢測研究院，長沙 4000；3.國家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料工程技術研究重點實驗室，長沙 4000）

放射性藥品是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標記藥物[1]。放射性藥品是一類特殊的藥品，除具備藥品的特點外，還有放射性，利用其發(fā)射的射線進行疾病診斷和治療。放射性藥品主要用于心肌顯像和心肌疾病的診斷、神經(jīng)退行性疾病的診斷和惡性腫瘤的診斷、療效評價和治療等[2]。

1 背景與特點

我國放射性藥品的研究大約從20世紀50年代才開始。隨著中國核醫(yī)學的快速發(fā)展和臨床需求的增長，放射性藥品的產值逐年增加。2020年，中國放射性藥品的市場規(guī)模約44.56 億元[3]。生產銷售規(guī)模位于全國前三的企業(yè)依次為中國同福股份有限公司、東誠藥業(yè)、上海欣科醫(yī)藥，至2017年底，中國大陸醫(yī)療機構裝備回旋加速器近110 臺[2]。未來十年，我國放射性藥物行業(yè)將繼續(xù)呈現(xiàn)寡頭競爭的局面，行業(yè)集中度有望進一步提高。目前，我國設有核醫(yī)學科且有放射性藥品臨床應用的醫(yī)院有600 余家，擁有約880 余臺PET/CT，80 余臺PET/MR[4]。

我國目前已獲批進入臨床應用的放射性藥品品種有38 個，2020年版《中國藥典》收載品種30個，其中24 種為放射性藥品制劑，6 種為非放射性配套藥盒原料藥。目前已發(fā)布質量控制指導原則2 個[5]。

放射性藥品是一類小眾用藥，與普通藥品相比有其特殊性。藥品監(jiān)管部門對其監(jiān)管所參考的法規(guī)與其他類型藥品有所不同，所依據(jù)的是《放射性藥品管理辦法》。2022年1月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于進一步加強放射性藥品管理有關事宜的通告》[6]，對放射性藥品生產和使用企業(yè)的質量控制體系、人員把關方面做了詳細要求，體現(xiàn)了國家層面對放射性藥品在新的歷史時期、面臨新發(fā)展背景的重視。

2 日常監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題

湖南省現(xiàn)有A 公司、B 公司兩家放射性藥品生產企業(yè)，另有共計20 余家制備或使用放射性藥品的醫(yī)療機構，其中A 公司的生產銷售份額在全省一直處于領先地位。2020年至2021年通過對省內兩家放射性藥品生產企業(yè)及部分醫(yī)療機構進行日常監(jiān)督檢查，共發(fā)現(xiàn)一般缺陷114 條。對存在的缺陷項進行分類，其中人員（機構）方面共計14 條，占比12%；設施設備方面共計6 條，占比6%；物料管理方面共計39 條，占比34%；生產檢驗方面共32 條，占比28%；文件管理方面共計23 條，占比20%（見圖1）。

圖1 2020—2021年湖南省兩家放射性藥品生產企業(yè)及部分醫(yī)療機構日常監(jiān)督檢查缺陷分布情況Fig 1 Daily supervision and inspection of defects by two radioactive drug manufacturers and some medical institutions in Hunan Province from 2020 to 2021

3 檢查中發(fā)現(xiàn)問題的分析

3.1 人員（機構）

放射性藥品本質上是放射性核素與藥品共同制備成的一類特殊藥品，根據(jù)相關法規(guī)，生產企業(yè)或醫(yī)療機構放射性藥品制劑部門的關鍵崗位技術人員應具有核醫(yī)學或相關專業(yè)資質及工作經(jīng)驗，現(xiàn)狀是這些人員具有很好的核物理專業(yè)背景，但對藥品和藥品生產，特別是藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）理念比較缺乏。使用環(huán)節(jié)多為醫(yī)護人員，對核物理或核醫(yī)藥方面的知識也相對生疏，所以出現(xiàn)了生產和使用環(huán)節(jié)的操作人員都在各自崗位上出現(xiàn)真空地帶，不能很好地將核物理與醫(yī)藥相結合，在理念上、風險點的把控上，存在一定的安全隱患。醫(yī)療機構的操作人員多為護理人員，對放射性藥品的特性缺乏了解并且自我保護方面意識較弱。

3.2 設備設施

生產企業(yè)與醫(yī)療機構放射性藥品制劑部門部分存在廠房或制備區(qū)潔凈區(qū)內氣流流向由非放射區(qū)向放射性區(qū)、由低污染區(qū)向高污染區(qū)流動的問題，空調凈化系統(tǒng)的配置未充分考慮不同生產工藝、不同工序等方面可能存在交叉污染的問題，活性炭過濾器、除碘過濾器的規(guī)范管理的問題。另外設備的使用、維護、保養(yǎng)記錄填寫不及時或不規(guī)范，醫(yī)療機構在使用時，多數(shù)只配置簡易的防護操作臺，更談不上布局合理性的問題。

3.3 物料管理

生產環(huán)節(jié)存在未按照規(guī)程對西林瓶、無菌注射用水進行進廠檢驗，工藝廢水、廢棄的發(fā)生器、檢驗廢水、手套、擦拭廢物未按照規(guī)程進行處理等問題。使用環(huán)節(jié)則包括醫(yī)療機構對放射性藥品的領取、配藥、廢棄物的處理未按規(guī)程進行操作。

3.4 生產檢驗

檢驗記錄填寫不規(guī)范。起始物料、包材等未完全按現(xiàn)行質量標準進行進廠檢驗。由于檢驗力量薄弱，部分追索性檢驗項目無法完成。部分醫(yī)療機構未配備相應的場所、檢驗儀器和設備，未定期對已有的儀器設備進行定期校驗。數(shù)據(jù)可靠性是每次GMP 現(xiàn)場檢查的重點核查內容，醫(yī)療機構較生產企業(yè)對該項目重視程度較差，大部分電子數(shù)據(jù)未按權限等級保存處理，可隨意更改或刪除，存在數(shù)據(jù)丟失的不安全隱患。

3.5 文件管理

部分醫(yī)療機構文件體系不完整；驗證文件、工藝規(guī)程、檢驗規(guī)程、儀器設備的操作和校驗規(guī)程缺乏或未及時修訂等。

4 關于完善對放射性藥品監(jiān)管的建議

4.1 提高省級藥監(jiān)執(zhí)法人員專業(yè)水平和監(jiān)管能力

在我國，隨著SPE-CT、PET/CT 逐漸將進入國家醫(yī)保目錄和各省級醫(yī)保目錄，放射性藥品的使用量將不斷上升，加之2021年國家藥品監(jiān)督管理局將放射性藥品的生產使用許可、日常監(jiān)管均下放至省局藥監(jiān)部門，對省級藥監(jiān)執(zhí)法人員的專業(yè)水平、監(jiān)管能力均提出新的要求，因此，需適宜的加強或調整監(jiān)管方式、能力。

4.2 強化事中事后監(jiān)管

2022年初，國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《關于進一步加強放射性藥品管理有關事宜的通告》[6]，明確要求各省級藥品監(jiān)管部門應當加強事中事后監(jiān)管，進一步加強放射性藥品生產過程的監(jiān)督檢查，督促放射性藥品生產企業(yè)和醫(yī)療機構落實放射性藥品質量安全主體責任，確保藥品生產全過程持續(xù)符合法定要求。

4.3 推進和完善醫(yī)療機構使用或自備放射性藥品備案制

醫(yī)療機構是放射性藥品的使用機構，推進醫(yī)療機構備案制，一方面有利于監(jiān)管部門摸清底數(shù)，為有效監(jiān)管提供數(shù)據(jù)；另一方面對醫(yī)療機構有無形的鞭策作用，促進其自覺遵守有關規(guī)定，保障用藥者的安全。

4.4 推進省級藥品檢驗機構放射性藥品檢驗專業(yè)人員檢測能力建設

目前省級藥品檢驗機構在人員、檢驗設施設備等方面均無法勝任放射性藥品檢驗的工作任務，隨著放射性藥品生產使用監(jiān)管職能下放至省級藥監(jiān)部門，其對應檢驗能力和水平亟需加強。省級藥檢部門應安排專業(yè)技術人員參加中國食品藥品檢定研究院或國家藥品監(jiān)督管理局授權的機構有關放射性藥品檢驗知識及放射性藥品管理相關法規(guī)的培訓。

4.5 推進區(qū)域性供藥中心的建設

鑒于放射性藥品衰變期短、生產運輸使用涉及到安全防護的特性，建議推進區(qū)域性供藥中心，統(tǒng)一生產、專業(yè)運輸、指導醫(yī)護人員正確使用，確保這一特殊性藥品的全程可控。

4.6 借鑒國際先進管理經(jīng)驗

我國放射性藥品相關的政策法規(guī)比較滯后，目前缺乏科學、系統(tǒng)的放射性藥品管理法規(guī)體系和研究指南，對行業(yè)的發(fā)展有一定的影響。美國建立了關于放射性藥品研究的技術指導原則，歐盟也出臺了《放射性藥物研究指南》和《放射性藥物非臨床評價指導原則概念文件》等相關指南，國際上完善的放射性藥品法規(guī)管理體系和修訂機制值得我國學習[7]。

4.7 推進制訂針對放射性藥品的生產質量管理規(guī)范

我國可借鑒發(fā)達國家的有益經(jīng)驗，盡快制訂針對放射性藥品的生產質量管理規(guī)范，在操作人員、無菌處理、元器件的質量控制、生產步驟的自我驗證、個人生產監(jiān)督、產品發(fā)布授權和標簽要求等方面給予放射性藥品生產質量管理更強的針對性和更大的靈活性[8]，縮小生產企業(yè)和醫(yī)療機構之間在放射性藥品生產質量管理方面的差別，促進放射性藥品安全、合理應用。

5 對涉及放射性藥品生產企業(yè)、醫(yī)療機構及使用單位的建議

5.1 加強人員培訓

放射性藥品生產關鍵崗位人員、使用單位相關醫(yī)護人員，生產企業(yè)關鍵崗位人員應具有核物理類專業(yè)知識；醫(yī)護人員則具有醫(yī)藥專業(yè)背景；質量控制人員應經(jīng)過中國食品藥品檢定研究院或國家藥品監(jiān)督管理局授權的機構有關放射性藥品檢驗知識的培訓，并取得培訓合格證書；應將核素防護及安全操作知識納入相關人員繼續(xù)培訓范疇。

5.2 推進生產及使用單位各項制度及機構的完善

要求生產及使用單位建立本單位放射性藥品研究委員會、建立放射性藥品應急處置機制，成立放射性藥品應急處置部門，應對突發(fā)性安全事件。

5.3 加強放射性藥品生產企業(yè)、有制備放射性藥品的醫(yī)療機構的生產質量管理

根據(jù)我國放射性藥品生產質量管理的現(xiàn)狀，應積極加強放射性藥品生產企業(yè)、有制備放射性藥品的醫(yī)療機構的生產質量管理，特別要注重提高有制備放射性藥品的醫(yī)療機構的生產質量管理。

6 結語

通過對放射性藥品生產企業(yè)和部分醫(yī)療機構的日常監(jiān)督檢查缺陷分析，探究進一步完善放射性藥品監(jiān)管的方法，促進我省核醫(yī)學的發(fā)展和進步，以期為臨床提供安全有效的放射性藥品，更好地為人類健康服務。