王宇光，盧云濤，孔令偉*，金銳（.北京交通大學(xué)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 00044；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 0009）

作為中醫(yī)藥治療的重要組成部分，中成藥在基層醫(yī)療使用情況復(fù)雜，臨床合理使用面臨很大挑戰(zhàn)。一方面，中成藥品種數(shù)日益增多，其在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床使用量也越來(lái)越大，其中聯(lián)合用藥又占有很大比重。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中成藥處方占全部處方的50%以上，其中又有70%以上的處方涉及聯(lián)合用藥[1]。另一方面，中成藥聯(lián)合使用的合理性評(píng)價(jià)方法存在較大欠缺，對(duì)于聯(lián)用藥物是否屬于重復(fù)用藥、是否存在藥性沖突等問(wèn)題，始終沒(méi)有客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，而主要是依據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的主觀判定。所以，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)亟需一個(gè)科學(xué)、簡(jiǎn)要的中成藥不適宜聯(lián)用目錄，為臨床醫(yī)師處方用藥、藥師處方點(diǎn)評(píng)和醫(yī)?？刭M(fèi)提供參考。

從臨床實(shí)際看，中成藥聯(lián)合用藥時(shí)容易出現(xiàn)不合理用藥問(wèn)題，其中尤以重復(fù)用藥、寒熱沖突、藥勢(shì)沖突等最為常見(jiàn)[2-3]。例如，治療咳嗽的通宣理肺丸與羚羊清肺丸的聯(lián)用屬于寒熱沖突（一熱一寒），強(qiáng)力枇杷露與蘇黃止咳膠囊的聯(lián)用屬于藥勢(shì)沖突（一斂一宣），感冒清熱顆粒與杞菊地黃丸的聯(lián)用也屬于藥勢(shì)沖突（一解表一滋補(bǔ)）等。這些不合理聯(lián)用會(huì)影響臨床治療的有效性和安全性，應(yīng)作為處方點(diǎn)評(píng)和審核的重點(diǎn)。

同時(shí)，中成藥不同于中藥飲片處方，由于組方配伍固定且可查，故其功效特征和適應(yīng)證也基本固定；同時(shí)，中成藥說(shuō)明書也是經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的法律文書，用法用量和配伍禁忌方面也有據(jù)可查[4]。根據(jù)這些文本語(yǔ)義信息，再加上對(duì)組方藥味的相似度、君臣佐使的分析，便可形成對(duì)于中成藥聯(lián)用后合理性的客觀評(píng)價(jià)。本研究旨在前期專家共識(shí)基礎(chǔ)上，構(gòu)建中成藥不適宜用藥的科學(xué)評(píng)價(jià)體系，并基于我院藥品目錄，形成我院中成藥不適宜用藥目錄清單。

1 構(gòu)建我院中成藥不適宜聯(lián)用目錄

2018年，北京市衛(wèi)健委社區(qū)處方點(diǎn)評(píng)工作組主持編寫了《北京市基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中成藥處方點(diǎn)評(píng)共識(shí)報(bào)告（2018 版）》[2]（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)報(bào)告》），規(guī)定了基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中成藥處方合理性審查工作的基本流程和規(guī)范，也界定了中成藥適應(yīng)證不適宜、遴選藥品不適宜、用法用量不適宜、聯(lián)合用藥不適宜等多種不合理用藥的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為社區(qū)開(kāi)展中成藥合理用藥工作提供了參考。

我院目前共有中成藥125 種（含2 種中西藥復(fù)方制劑和1 種按西藥管理的中藥提取物制劑），根據(jù)《共識(shí)報(bào)告》的推薦建議，將這125 種中成藥兩兩配伍后形成的重復(fù)用藥組合、寒熱沖突組合、解表與滋補(bǔ)不當(dāng)聯(lián)用組合和違反“十八反、十九畏”的配伍禁忌組合，逐一尋找和識(shí)別出來(lái)。

1.1 重復(fù)用藥識(shí)別

《共識(shí)報(bào)告》第23 條陳述規(guī)定：“治療目的相同、位于醫(yī)保目錄同一功效亞類，尤其是含有相同君藥、或含有至少3 種相同中藥成分（以炮制品計(jì)）、或含有的相同中藥成分（以炮制品計(jì)）數(shù)量占比超過(guò)30%的兩個(gè)中成藥足量聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)視為重復(fù)用藥；內(nèi)服聯(lián)合外用時(shí)、先后交替使用或減量（與說(shuō)明書標(biāo)準(zhǔn)量相比減少30%以上）聯(lián)用時(shí)、急危重癥搶救用藥時(shí)，可不視為重復(fù)用藥”[2]。該條共識(shí)的認(rèn)可度為高，推薦度為高?？紤]到實(shí)際操作難易度，筆者將其進(jìn)行簡(jiǎn)化，采取重復(fù)藥味占比超過(guò)30%＋功效重復(fù)的雙因素判別方法[2-3]，共識(shí)別得到51 組重復(fù)用藥的聯(lián)用組合，包括柏子養(yǎng)心丸＋心神寧片（重復(fù)藥味占比66.7%/30.8%，功效均含有養(yǎng)血和安神）、補(bǔ)中益氣丸＋八珍益母丸（重復(fù)藥味占比50.0%/44.4%，功效均含有益氣）、牛黃降壓丸＋安腦片（重復(fù)藥味占比50.0%/46.7%，功效均含有清熱、祛痰和安神）、穩(wěn)心顆粒＋血塞通膠囊（成分全包含，功效均含有活血化瘀）、速效救心丸和復(fù)方丹參滴丸（重復(fù)藥味占比50.0%/33.3%，功效均含有行氣和活血化瘀）、維C 銀翹片＋連花清瘟顆粒（重復(fù)藥味占比30.8%/30.8%，功效均含有解表和清熱解毒）、加味逍遙丸＋八珍益母丸（重復(fù)藥味占比55.6%/55.6%，功效均含有健脾益氣和養(yǎng)血）等，將這些中成藥的足量聯(lián)用認(rèn)定為重復(fù)用藥。

同時(shí)，不同重復(fù)用藥組合的嚴(yán)重程度不同，應(yīng)根據(jù)藥品聯(lián)用的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、功效互補(bǔ)程度和醫(yī)師執(zhí)業(yè)類別等情況，給予分類管理。例如，柏子養(yǎng)心丸與人參健脾丸雖符合界定為重復(fù)用藥的條件，但由于重復(fù)藥味非毒烈性飲片，且兩個(gè)中成藥的主要適應(yīng)證不同，若中醫(yī)科經(jīng)準(zhǔn)確辨證后用于氣虛失眠合并腹瀉的患者，則可不視為重復(fù)用藥，但也建議酌情減量。

1.2 寒熱沖突識(shí)別

《共識(shí)報(bào)告》第26 條陳述規(guī)定：“治療同一疾病（中醫(yī)或西醫(yī)概念）的寒性中成藥與熱性中成藥不宜聯(lián)合使用，明確診斷為寒熱錯(cuò)雜證的處方除外”[2]。根據(jù)要求，通過(guò)中成藥說(shuō)明書功能主治、藥味組成和注意事項(xiàng)的信息，共識(shí)別得到藥性純粹的熱性中成藥6 個(gè)（通宣理肺丸、艾附暖宮丸、良附丸、附子理中丸、復(fù)方小活絡(luò)丸、藿香正氣水），藥性純粹的寒性中成藥17 個(gè)（牛黃上清膠囊、連花清瘟膠囊、復(fù)方青黛膠囊、藍(lán)芩口服液、康婦炎膠囊、牛黃清胃丸、地榆槐角丸、龍膽瀉肝丸、霍膽丸、連翹敗毒丸、羚羊清肺丸、小兒咽扁顆粒、復(fù)方金錢草顆粒、小兒感冒寧合劑、金蓮花膠囊、清開(kāi)靈片、消銀顆粒），這兩類中成藥之間的任意組合均為寒熱沖突，共計(jì)102 種組合。

1.3 解表與滋補(bǔ)不當(dāng)聯(lián)用的識(shí)別

《共識(shí)報(bào)告》第22 條陳述規(guī)定：“無(wú)論是否發(fā)熱，感冒期間均不宜服用滋補(bǔ)類中成藥，包括但不限于以熟地黃、阿膠、制何首烏、女貞子、淫羊藿為君臣藥，同時(shí)在藥品說(shuō)明書上標(biāo)示“感冒期間不宜服用”或等價(jià)概念的滋補(bǔ)類中成藥?？捎糜跉馓摗⒈硖撏飧械钠窖a(bǔ)固表類中藥（包括但不限于黨參、甘草、桂枝）不在此列”[2]。根據(jù)要求，共識(shí)別得到滋補(bǔ)性和溫補(bǔ)性中成藥13 個(gè)（同仁烏雞白鳳丸、坤寶丸、六味地黃丸、八珍益母丸、仙靈骨葆膠囊、石斛夜光丸、人參歸脾丸、八珍益母膠囊、杞菊地黃丸、金匱腎氣丸、補(bǔ)中益氣丸、知柏地黃丸、附子理中丸），解表藥20個(gè)（通宣理肺丸、感冒清熱顆粒、藿香正氣水、霍膽丸、小兒肺熱咳喘口服液、強(qiáng)力枇杷露、芎菊上清丸、小兒咽扁顆粒、連花清瘟膠囊、小兒感冒寧合劑、黃氏響聲丸、防風(fēng)通圣丸、連翹敗毒丸、復(fù)方鮮竹瀝液、金蓮花膠囊、清開(kāi)靈片、消咳喘片、蘇黃止咳膠囊、維C 銀翹片、羚羊清肺丸），這兩類中成藥之間的任意組合均為解表與滋補(bǔ)不當(dāng)聯(lián)用，共計(jì)260 種組合。

1.4 十八反、十九畏配伍禁忌組合的識(shí)別

《共識(shí)報(bào)告》第27 條陳述規(guī)定：“由于存在爭(zhēng)議，十八反、十九畏可暫不作為中成藥配伍禁忌的點(diǎn)評(píng)內(nèi)容，但應(yīng)當(dāng)向臨床醫(yī)師提示；同時(shí)，含有其中毒性中藥的中成藥仍需按照含毒性飲片中成藥嚴(yán)格管理”[2]。根據(jù)要求，共識(shí)別到含有川烏、草烏或附子的中成藥4 個(gè)（附子理中丸、金匱腎氣丸、復(fù)方小活絡(luò)丸和尪痹顆粒），含有半夏或貝母的中成藥5 個(gè)（藿香正氣水、黃氏響聲丸、柏子養(yǎng)心丸、復(fù)方鮮竹瀝液和香砂六君丸），這兩類藥物的聯(lián)合使用違反了“十八反、十九畏”配伍禁忌，共計(jì)20 組。我院藥品目錄中沒(méi)有含有海藻、京大戟、甘遂、芫花和藜蘆成分的中成藥，故不存在其他的十八反、十九畏配伍情況。

1.5 不適宜聯(lián)用目錄清單的制作與使用

確定了基于我院目錄的中成藥重復(fù)用藥、寒熱沖突、解表與滋補(bǔ)的不當(dāng)聯(lián)用和十八反、十九畏配伍禁忌的藥品聯(lián)用組合之后，將所有信息制作成一張不適宜聯(lián)用目錄表單，經(jīng)院辦同意后，打印放置在臨床醫(yī)師的診室，以供臨床醫(yī)師開(kāi)具處方時(shí)參考。

2 真實(shí)社區(qū)用藥患者的用藥調(diào)研

確定不適宜聯(lián)用目錄清單之后，積極與信息部門協(xié)調(diào)，在藥師發(fā)藥或醫(yī)師處方信息系統(tǒng)中，搜索在一定時(shí)間段內(nèi)開(kāi)具了這些不適宜聯(lián)用藥品組合的患者，記錄其姓名、年齡、性別、處方日期、處方藥品名稱等信息，明確患者是否為家醫(yī)簽約患者，尋找聯(lián)系方式，開(kāi)展隨訪調(diào)研工作。

自2020年起，在醫(yī)院倫理委員會(huì)審查備案之后，課題組分階段進(jìn)行了兩次真實(shí)用藥患者的隨訪調(diào)研。目標(biāo)人群為治療方案中包含表1 中任意重復(fù)用藥組合的患者。第一次調(diào)研是在2021年3月，對(duì)在2020年10月1日至12月31日的9276張?zhí)幏竭M(jìn)行系統(tǒng)分析，篩選出發(fā)生頻次大于5 例的重復(fù)用藥組合2 種，包括強(qiáng)力枇杷露與復(fù)方甘草片的聯(lián)用處方16 例（男8 例，女8 例，年齡19 ～78 歲），維C 銀翹片與連花清瘟膠囊的聯(lián)用處方14 例（男11 例，女3 例，年齡19 ～64 歲）。第二次調(diào)研是在2022年7月，對(duì)在2022年1月1日至6月30日的18 179 張?zhí)幏竭M(jìn)行系統(tǒng)分析，篩選出發(fā)生頻次大于5 例的重復(fù)用藥組合2 種，包括加味逍遙丸和八珍益母丸的聯(lián)用處方20 例（男0 例，女20 例，年齡20 ～59 歲），加味逍遙丸和人參歸脾丸的聯(lián)用處方13 例（男1 例，女12 例，年齡25 ～81 歲）。

在系統(tǒng)中檢索患者的聯(lián)系方式，對(duì)留有聯(lián)系方式的患者，采用短信形式發(fā)出調(diào)研，希望患者通過(guò)短信回復(fù)數(shù)字的形式簡(jiǎn)要告知服藥效果：1為安全有效，2 為有效但有輕微副作用，3 為效果不佳。在24 h 內(nèi)收集有效問(wèn)卷，計(jì)算回收率。問(wèn)卷發(fā)出和返回的數(shù)量，以及患者回復(fù)的情況見(jiàn)表1。由此可知，兩次問(wèn)卷的整體回收率為52.4%。在不同重復(fù)用藥組合的回收問(wèn)卷中，均有患者認(rèn)為此類治療方案“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”，占25%～40%。其中，第一次調(diào)研的感冒類中成藥聯(lián)用，療程不超過(guò)7 d，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占40%。第二次調(diào)研的補(bǔ)益類中成藥聯(lián)用，療程均在20 d 以上，選擇“有效但有輕微副作用”或“效果不佳”的患者占25%。

表1 兩次患者隨訪和問(wèn)卷調(diào)研的結(jié)果Tab 1 Patient follow-up and questionnaire surveys

依據(jù)此結(jié)果，完善中成藥不合理聯(lián)用目錄。在重復(fù)用藥組合強(qiáng)力枇杷露＋復(fù)方甘草片、維C銀翹片＋連花清瘟膠囊、加味逍遙丸＋八珍益母丸、人參歸脾丸＋加味逍遙丸的備注區(qū)域增加提示性語(yǔ)言為：“部分患者服用后效果不佳或出現(xiàn)輕微副作用”，提示臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注上述藥品聯(lián)用的必要性。

3 討論

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，有著明確適應(yīng)證和功效特點(diǎn)的成方制劑，在社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用廣泛。目前，很多社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中成藥品種占比、金額占比都超過(guò)了半數(shù)，臨床應(yīng)用廣泛，不合理用藥高發(fā)，是社區(qū)藥學(xué)工作的重點(diǎn)。對(duì)于中成藥的合理使用，長(zhǎng)期以來(lái)缺少技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，給基層藥師的工作帶來(lái)很大困惑。2018年版的專家共識(shí)發(fā)表后，為社區(qū)藥師的藥學(xué)工作提供了指導(dǎo)性文件，促進(jìn)社區(qū)藥師開(kāi)展中成藥用藥合理性評(píng)價(jià)和干預(yù)工作。

同時(shí)，對(duì)于藥師評(píng)價(jià)干預(yù)的不合理處方，是否真的存在療效不佳，或藥害風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，長(zhǎng)期以來(lái)也缺少數(shù)據(jù)支持。所以，開(kāi)展不合理處方用藥患者的隨訪調(diào)研，收集用藥后的有效性和安全性信息，積累某些特定不合理處方類型的真實(shí)世界循證數(shù)據(jù)，對(duì)于中成藥處方審核與點(diǎn)評(píng)的深入發(fā)展具有重要意義。但是，也需要看到，不合理用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)是很復(fù)雜的，有些風(fēng)險(xiǎn)很快就能表現(xiàn)出來(lái)，而另一些風(fēng)險(xiǎn)并不一定能夠通過(guò)短期的隨訪發(fā)現(xiàn)，而不同患者的基礎(chǔ)疾病和合并用藥的不同也會(huì)對(duì)隨訪結(jié)果產(chǎn)生干擾。所以，怎樣開(kāi)展不合理用藥潛在風(fēng)險(xiǎn)的真實(shí)世界研究，怎樣將這種研究的結(jié)果用于指導(dǎo)處方審核和點(diǎn)評(píng)，將是未來(lái)一段時(shí)間的工作重點(diǎn)。

本研究開(kāi)展的初步隨訪調(diào)研，在一定程度上佐證了中成藥重復(fù)用藥存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)了藥學(xué)點(diǎn)評(píng)工作的價(jià)值。但是，由于目前我院已經(jīng)實(shí)施了嚴(yán)格的處方審核與點(diǎn)評(píng)，包括重復(fù)用藥在內(nèi)的不合理處方數(shù)已經(jīng)大幅降低，故篩選得到的樣本量有限。未來(lái)可繼續(xù)聯(lián)合區(qū)域內(nèi)的其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)，開(kāi)展大樣本的、同質(zhì)化的患者隨訪研究，提高研究證據(jù)的可信度。