戚留英 高悅 楊林

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

通信作者：楊林，Email：14732981@qq.com

骨康膠囊主要由芭蕉根、酢漿草、補骨脂、續(xù)斷、三七組成，主要用于骨折、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥屬肝腎不足、經(jīng)絡(luò)瘀阻者。近年來骨康膠囊引起的肝損傷時有報道［1-5］。有學(xué)者對骨康膠囊肝損傷風(fēng)險特點及因素分析，認為主要與方中補骨脂有關(guān)，長時間用藥、老年患者用藥、既往存在肝臟疾病可能是服用骨康膠囊后引起肝損傷的易感因素［6］。本文就2 例老年患者服用骨康膠囊合并非甾體藥物出現(xiàn)肝損傷進行全面分析，旨在提醒醫(yī)務(wù)工作者對于肝毒性藥物的謹慎聯(lián)用。

病例資料

1、例1

女，87 歲，因腹痛于2020 年6 月3 日收入松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科病房?；颊邿o明顯誘因下出現(xiàn)腹痛2 d，上腹痛明顯，疼痛可忍受，無惡心、嘔吐，胸悶、胸痛，嘔血、黑便、血尿、皮膚瘙癢、意識障礙、腹脹等，至松江區(qū)中心醫(yī)院急診內(nèi)科就診，急診生化報告（20200603）：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）901.10 IU∕L↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）1 022.70 IU∕L，堿性磷酸酶（ALP）325.00 IU∕L，總膽紅素（TBil）67.00 μmol∕L，擬“腹痛待查、肝功能不全”收入消化內(nèi)科。患者既往有骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎病史多年，于2020 年5 月24 日起服用碳酸鈣500 mg，1 次∕d，醋氯芬酸腸溶片0.1 g，1 次∕d，骨康膠囊1.2 g，3 次∕d，并于當日檢查肝功能ALT 14.80 IU∕L，AST 20.50 IU∕L，ALP 66.00 IU∕L，TBil 7.80 μmol∕L。否認其他藥物、保健品服用史。

入院體檢：體溫36 ℃，脈搏65 次∕min，呼吸20 次∕min，血 壓131∕70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。皮 膚 色 澤 偏黃，結(jié)膜無充血，鞏膜黃染，未見紫癜、蜘蛛痣；心率65 次∕min，律齊，兩肺呼吸音清。腹軟，中上腹稍壓痛，無跳痛，未捫及腫塊，肝脾未觸及，胃區(qū)無振水聲。肝濁音上界右鎖骨中線第5 肋間，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。實驗室檢查（20200604）：ALT 787.52 IU∕L，AST 837.58 IU∕L，ALP 294.22 IU∕L，TBil 54.19 μmol∕l，凝血指標凝血酶原時間國際標準化比值（PT-INR）1.44。患者肝炎病毒血清學(xué)檢測均為陰性，患者自身免疫報告提示抗核抗體均為陰性，故不考慮病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部超聲檢查示：脂肪肝、慢性膽囊炎。上腹部增強CT 示：膽囊壁明顯水腫，增厚改變。故排除膽道結(jié)石及腫瘤，結(jié)合患者病史考慮藥物性損傷可能，囑患者停用骨康膠囊和醋氯芬酸腸溶片，并予甘草酸鎂注射液200 mg 靜脈滴注，1次∕d，谷胱甘肽注射液1.8 g靜脈滴注，1次∕d，丁二磺酸腺蛋氨酸注射劑0.5 g 靜脈滴注，1 次∕d，熊去氧膽酸膠囊500 mg 口 服，2 次∕d。2020 年6 月6 日，復(fù) 查 肝 功 能ALT 490.60 IU∕L，AST 222.90 IU∕L，TBil 77.00 μmol∕L，肝功能較前有改善，繼續(xù)維持原治療方案。2020 年6 月8 日，ALT 275.51 IU，AST 101.08 IU∕L，ALP 299.84 IU∕L，TBil 52.97 μmol∕l；2020 年6 月12 日，ALT 84.7 IU∕L，AST 25.8 IU∕L，ALP 204.00 IU∕L，TBil 34.00 μmol∕L，患 者 肝 功能明顯好轉(zhuǎn)，于2020 年6 月15 日出院。出院后給以甘草酸二胺腸溶膠囊口服治療，門診定期隨訪。2020 年7 月26 日復(fù)查肝功能示：ALT 15.40 IU∕L，AST 23.70 IU∕L，ALP 129.00 IU∕L，TBil 11.20 μmol∕L

2、例2

女性，67 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常3 d 于2020 年9 月12 日到松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診，門診生化報告（20200912）示：ALT 644.17 IU∕L，AST 350.42 IU∕L，ALP 418.05 IU∕L，TBil 18.63 μmol∕L?；颊邿o乏力、食欲減退、厭油膩、皮膚鞏膜黃染等癥狀?；颊呒韧哐獕翰? 年余，血壓最高達150∕90 mmHg，平素服用替米沙坦、苯磺酸左氨氯地平控制血壓，自述血壓控制在130∕80 mmHg，否認藥物及食物過敏史。追問病史，患者因右膝關(guān)節(jié)疼痛服用洛芬待因片1 片，3 次∕d，骨康膠囊1.2 g，3 次∕d，骨松寶顆粒5.0 g，2 次∕d，具體時間不詳，否認藥物及食物過敏史。門診予注射用還原型谷胱甘肽1.8 g 保肝治療2 d。2020 年9 月15 日收治松江區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科病房。

入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏69 次∕min，呼 吸20 次∕min，血壓114∕66 mmHg。患者皮膚色澤正常，彈性好，無水腫，鞏膜無黃染，未見紫癜、蜘蛛痣；肺部聽診呼吸音及語音傳導(dǎo)雙側(cè)對稱，無摩擦音及干、濕啰音；心率69 次∕min，律齊，未聞及雜音；腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，未捫及腫塊，肝脾未觸及，肝區(qū)無叩擊痛，無移動性濁音。實驗室檢查（20200913）PT-INR 1.02；肝炎病毒血清學(xué)檢測均為陰性，自身免疫報告提示抗核抗體均為陰性，故不考慮病毒性肝炎和自身免疫性肝炎。腹部CT 平掃：門靜脈周圍淋巴郁滯，提示肝實質(zhì)損害、肝門淋巴結(jié)腫大。腹部超聲檢查未見明顯異常。綜合以上，考慮藥物性損傷可能，囑患者停用洛芬待因片、骨康膠囊及骨松寶顆粒，并予還原性谷胱甘肽注射液1.8 g 靜脈滴注，1 次∕d，異甘草酸鎂注射液200 mg 靜脈滴注，1 次∕d。2020 年9月16日復(fù)查肝功能示：ALT 494.46 IU∕L，AST 222.35 IU∕L，ALP 312.7 IU∕L，TBil 14.88 μmol∕L，繼續(xù)上述治療。2020 年9 月22 日ALT 123.34 IU∕L，AST 40.51 IU∕L，ALP 181.92 IU∕L，TBil 9.93 μmol∕L，患者肝功能逐漸好轉(zhuǎn)，準予出院。出院后繼續(xù)給予復(fù)方甘草酸苷片口服，并定期門診隨訪。2020 年10 月9 日，復(fù)查肝功能示：ALT 29.91 IU∕L，AST 24.63 IU∕L，ALP 111.08 IU∕L，TBil 9.95 μmol∕L。

關(guān)聯(lián)性評價

例1 患者2020 年5 月24 日肝功能檢查正常，口服骨康膠囊、醋氯芬酸、碳酸鈣D 片10 d 后出現(xiàn)肝功能損傷，與用藥有合理的時間關(guān)聯(lián)性；碳酸鈣D 片說明書中未提及肝損傷的不良反應(yīng)，檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫截至2020 年月12 月31 日收錄的文獻未見相關(guān)不良反應(yīng)報道，暫不考慮肝功能損傷由碳酸鈣引起；骨康膠囊、醋氯酚酸說明書均有記載肝損傷、肝酶升高的不良反應(yīng)，為已知的不良反應(yīng)?；颊呷朐汉蠼?jīng)詢問病史、實驗室檢查及影像學(xué)檢查后基本排除其他原因引起的肝損傷；經(jīng)停用可疑藥物并給予保肝治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。例2 的肝功能損傷發(fā)生在口服骨康膠囊、洛芬待因片、骨松寶顆粒治療后，具體時間不詳，患者出現(xiàn)的肝功能損傷與用藥有合理的時間有關(guān)聯(lián)性；骨康膠囊、洛芬待因片均有記載肝損傷、轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)，為已知的不良反應(yīng)，且有兩者聯(lián)合用藥導(dǎo)致肝損傷的相關(guān)報道［7］，而骨松寶顆粒說明書其不良反應(yīng)尚不明確，檢索中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫截至2020 年12 月31 日收錄的文獻未見相關(guān)不良反應(yīng)報道，暫不考慮肝功能損傷由骨松寶顆粒引起。患者因高血壓長期服用替米沙坦、苯磺酸氨氯地平，血壓穩(wěn)定，近期未調(diào)整藥物，可排除降壓物引起的肝損傷，同時實驗室檢查及影像學(xué)檢查后基本排除此次肝損傷與患者原患疾病有關(guān)。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［8］推薦的Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（RUCUM 量表），2 例患者的肝損傷與骨康膠囊及非甾體抗炎藥關(guān)聯(lián)性的評價均為7分，由骨康膠囊聯(lián)合非甾體抗炎藥引起藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性評價均為“很可能”，嚴重程度均為1 級（輕度肝損傷），例1患者肝損傷的臨床分型為混合型肝損傷，例2為肝細胞損傷型，停用骨康膠囊及非甾體抗炎藥，給予對癥治療后肝功能均明顯好轉(zhuǎn)。

討 論

骨康膠囊自2002 年上市以來，臨床應(yīng)用較為廣泛，在臨床上多與適應(yīng)證相同或相似的骨傷科類藥、抗炎鎮(zhèn)痛類藥配伍使用，但相繼有其肝損傷的病例報道。靳寶芬和楊露［9］報道1 例骨康膠囊與雙氯芬酸鈉腸溶片聯(lián)合應(yīng)用致藥物性肝損傷的案例，徐慧薇等［7］報道了骨康膠囊、接骨七厘丸和洛芬待因片致急性肝損傷的案例，葉曉莉等［10］報道了依托考昔與骨康膠囊聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致急性藥物性肝損傷的案例。張斌和甘國林［11］分析近10 年有關(guān)中藥藥物性肝損傷的臨床資料，發(fā)現(xiàn)引起肝損害的常見單味中藥主要有柴胡、大黃、何首烏、雷公藤、蒼耳子、補骨脂、艾葉、麻黃、草烏頭、廣防己等。骨康膠囊的主要成分中含有的補骨脂可能是其導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要原因［12-13］。補骨脂為豆科植物補骨脂的干燥成熟果實，始載于《雷公炮炙論》，為臨床常用中藥，具有溫腎助陽、固精縮尿、溫脾止瀉、納氣平喘之功效，是補肺活血膠囊、骨康膠囊等經(jīng)典方劑的重要組成藥物。現(xiàn)代研究表明，其具有良好的抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗抑郁、促進骨生長、肝保護及神經(jīng)保護等作用，而長期或大量服用補骨脂或其制劑可引起藥物性肝毒性［14］。毒理學(xué)研究顯示，補骨脂素用藥引起機體的不良反應(yīng)涉及生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝、腎等實質(zhì)性臟器，尤其對肝臟損傷最為嚴重。同時補骨脂素致肝損傷機制并非單一，目前已被證實肝毒性與引起機體膽汁淤積、干擾肝再生、氧化應(yīng)激反應(yīng)與線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、抑制肝藥酶活性、氨基酸代謝異常相關(guān)。

肝臟是機體的主要代謝器官，也是重要的解毒器官，藥物吸收入血后在體內(nèi)經(jīng)肝臟進行代謝轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或原型藥物本身會對肝臟造成直接或間接損害。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)老年人合并疾病多，聯(lián)合用藥多，亦會增加肝損傷的發(fā)生率［15］。本文2 例報道均為老年患者，在使用骨康膠囊時聯(lián)合非甾體抗炎藥止痛治療后發(fā)生肝損傷。非甾體類抗炎藥具有廣泛的肝損傷作用，不宜長時間服用，它會干擾肝細胞P450氧化酶代謝過程，引起活性代謝產(chǎn)物N-乙酰對苯醌亞胺過量生成，進而導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重的還會出現(xiàn)肝臟毒性反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞死亡［16］，與其他肝毒性藥物聯(lián)用增大了其肝損傷的風(fēng)險。

本文提示，骨康膠囊和非甾體抗炎藥均具有引起肝損傷的可能，臨床使用時聯(lián)合用藥需慎重，尤其對于老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測肝功變化，盡量做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，避免病情進一步惡化。