王雪霞

（單縣中心醫(yī)院藥劑科 山東 單縣 274300）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）已成為不同病因引起的上消化道出血治療的經(jīng)典藥物之一，加急應(yīng)用于患者的治療中。PPI 可以減少聚合酶鏈反應(yīng)的發(fā)生，而且對(duì)于大部分患者來說，都能夠調(diào)解腸胃中酸堿性和電解質(zhì)平衡，對(duì)其上消化道出血狀況起到有效的控制作用，降低患者的并發(fā)癥發(fā)生率以及病死率。也有研究結(jié)果顯示，對(duì)于上消化道出血的患者，PPI 可能造成腸胃中H、K離子的紊亂誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性初次發(fā)作、復(fù)發(fā)或加重。埃索美拉唑（Esomeprazole）自20 世紀(jì)80 年代出現(xiàn)以來，被廣泛應(yīng)用于胃酸相關(guān)類疾病的治療領(lǐng)域，并取得較為理想的臨床效果。但是，有學(xué)者認(rèn)為，埃索美拉唑在代謝過程中，影響尿調(diào)速基因、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因、Leptin 基因的表達(dá)，會(huì)減少腎小球尿酸分泌，提升尿酸的重吸收率。在此基礎(chǔ)上，本文針對(duì)我院收治的一例上消化道出血患者，使用埃索美拉唑靜脈滴注后出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作，探討該類患者的痛風(fēng)發(fā)作與PPI 制劑的相關(guān)性及其處理與監(jiān)護(hù)。

1.一般資料

患者，男，68 歲，因“解黑便2 d，嘔血4 h”入院。2018 年5 月12 日無明顯誘因出現(xiàn)解成形黑色大便1 次，量約150 mL，嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物2 次，量約300 mL，夾有少量暗紅色血塊，遂來本院就診，無腹脹、腹痛，無反酸、噯氣。擬上消化道出血收治入院。既往史：痛風(fēng)病史4 年余，近1 年未發(fā)作且未使用抗痛風(fēng)藥物；余史無特殊。查體：體溫：36.0 ℃，心率：84 次/min，呼吸：21 次/min，血壓：97/58 mmHg，神志清，精神疲倦，貧血貌，腹平軟，全腹未捫及包塊，劍突下輕壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征（Murphy's）陰性，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音5 次/分，四肢關(guān)節(jié)無紅腫疼痛，雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞3.15×10/L，血紅蛋白73 g/L。腎功能示尿素17.40 mmol/L，肌酐175.0 μmol/L，尿酸419 μmol/L。大便常規(guī)+隱血：±。胃鏡檢查：①十二指腸球部潰瘍（A1 期）；②淺表性萎縮性胃竇炎伴糜爛。診斷：①十二指腸球部潰瘍（A1 期）；②淺表性萎縮性胃竇炎伴糜爛。

患者入院后予禁食，注射用埃索美拉唑40 mg 靜脈滴注bid 抑酸；0.9%氯化鈉注射液500 mL+復(fù)方維生素注射液2 mL+氯化鉀注射液1.0 g 靜脈滴注qd、10%葡萄糖注射液+氯化鉀注射液1.0 g 靜脈滴注qd、復(fù)方氨基酸（18AA-Ⅶ）250 mL 靜脈滴注qd 補(bǔ)液、營(yíng)養(yǎng)支持治療。入院第4 天患者出現(xiàn)四肢多關(guān)節(jié)腫痛，如刀割樣，疼痛難忍，涉及雙足第1 跖趾關(guān)節(jié)、右膝關(guān)節(jié)、左手第4 近端指間關(guān)節(jié)，局部發(fā)紅，皮膚溫度升高，活動(dòng)受限，伴全身發(fā)熱，體溫：38.5 ℃。急查血常規(guī)示紅細(xì)胞3.64×10/L，血紅蛋白87 g/L；腎功能示尿素15.6 mmol/L，肌酐149.0 μmol/L，尿酸544 μmol/L；血沉58 mm/h，C 反應(yīng)蛋白64 mg/L?？紤]患者痛風(fēng)急性發(fā)作。臨床藥師向醫(yī)生建議應(yīng)用西咪替丁注射液0.4 g 靜脈滴注bid 代替注射液用埃索美拉唑40 mg 靜脈滴注bid繼續(xù)抑酸治療，醫(yī)師采納建議，同時(shí)加用碳酸氫鈉片1 g口服tid 堿化尿液，塞來昔布200 mg 口服qd 消炎止痛，對(duì)癥處理2 d 后體溫正常，疼痛逐漸緩解，10 d 后患者出院，痛風(fēng)未再急性發(fā)作。

2.分析與討論

2.1 埃索美拉唑與患者痛風(fēng)急性發(fā)作的相關(guān)性

PPI 先后經(jīng)歷了幾次換代，雖然埃索美拉唑毒副作用大幅減弱，但仍然存在一定程度的不明副作用，臨床對(duì)該藥物的使用仍然比較謹(jǐn)慎。

此選取病例為老年男性，并且患者在入院前存在4 年以上的痛風(fēng)病史，但接受治療和管理后近一年痛風(fēng)，未見復(fù)發(fā)的情況，患者在入院后由醫(yī)務(wù)人員對(duì)患者進(jìn)行抑酸和營(yíng)養(yǎng)支持以及對(duì)癥治療，在患者接受治療后，患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛癥狀，相較于入院前患者的尿酸值明顯增高，C 反應(yīng)蛋白增高患者表現(xiàn)為痛風(fēng)急性發(fā)作?；颊叨唐趦?nèi)出現(xiàn)血尿酸值明顯波動(dòng)，引發(fā)患者的痛風(fēng)發(fā)生，是否與使用埃索美拉唑有關(guān)，值得探討。由此提示，埃索美拉唑可能會(huì)與患者的痛風(fēng)存在相關(guān)性，或影響患者體內(nèi)的尿酸代謝，抑或影響患者尿酸的排泄和吸收。

臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，王麗麗報(bào)道的尿酸正常且無痛風(fēng)病史的患者，因十二指腸潰瘍伴出血給予埃索美拉唑20 mg qd，2 月后，誘發(fā)痛風(fēng)，測(cè)尿酸：625 μmol/L，停用埃索美拉唑并使用吲哚美辛栓劑治療。2 月后，因腹痛再次服用埃索美拉唑，4 d 后痛風(fēng)復(fù)發(fā)。出現(xiàn)上述問題的原因，可能是埃索美拉唑在代謝過程中，形成的共價(jià)二硫鍵后，致使腸胃、腎臟的酸堿、電解質(zhì)紊亂。另外，埃索美拉唑在血液中形成的H+、K+離子，會(huì)與Ca+、Na+結(jié)合，形成痛風(fēng)結(jié)晶，造成腎小球的破壞，提高腎臟對(duì)尿酸的排泄閾值，誘發(fā)痛風(fēng)，提高患者血液中的尿酸含量。

鄭世灘等報(bào)道上消化道出血伴隨痛風(fēng)患者，既往無痛風(fēng)病史，尿酸為354 μmol/L（正常范圍203 ～417，高于420 μmol/L 即為高尿酸血癥），給予靜滴埃索美拉唑40 mg bid，5 d 后患者大便轉(zhuǎn)黃，但右側(cè)踝關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，尿酸為612 mmol/L，誘發(fā)痛風(fēng)。由于奧美拉唑?yàn)槿鯄A性苯并咪唑類化合物，可以抑制轉(zhuǎn)運(yùn)H+離子的膜整合糖蛋白活性，并在腸胃中進(jìn)行聚集，生成具有生物活性的次磺酸，影響血液中尿酸代謝物的轉(zhuǎn)化，與本文報(bào)道相一致。同時(shí)，王淑玲等報(bào)道的在186 例上消化道出血期間痛風(fēng)急性發(fā)作患者中，明確有痛風(fēng)史150 例，其他36 例中既往間斷出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫痛，未予診治，入院后查：血尿酸均高于正常值上限。186 例患者入院后均使用PPI（未寫明藥物及用法用量），均誘發(fā)痛風(fēng)，與上述研究分析結(jié)果保持一致。

何志鈞等進(jìn)行了一項(xiàng)樣本量超過53 000 人的對(duì)照研究，證明痛風(fēng)發(fā)病率的增加與埃索美拉唑的使用沒有明確的關(guān)系，但可引起痛風(fēng)病史患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作。但是，痛風(fēng)最常見的病癥是急性痛風(fēng)，并在幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生關(guān)節(jié)充血、腫脹，以及其他炎性反應(yīng)，患者服用埃索美拉唑以后，會(huì)增加腎小球?qū)δ蛩岬脑傥章剩岣哐?、關(guān)節(jié)處的尿酸含量，增加尿酸的析出率。血尿酸的增加會(huì)進(jìn)一步改變血液中的酸堿性，加重尿酸紊亂情況。2019 年姚民武等回顧并分析了8 例既往痛風(fēng)病史應(yīng)用PPI 后痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的患者病例資料，認(rèn)為PPI 與有痛風(fēng)史患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作有關(guān)，有3 例再次使用PPI 時(shí)出現(xiàn)痛風(fēng)復(fù)發(fā)，故臨床考慮PPI 致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)。另外，埃索美拉唑?qū)δI小管上皮細(xì)胞核內(nèi)K-H-ATP 的抑制，會(huì)降低腎小管對(duì)尿酸的濾過能力，增加尿酸的重吸收率。同時(shí)，PPI 會(huì)增加尿酸的代謝終末產(chǎn)物次黃嘌呤、黃嘌呤量，并抑制腸道和腎臟對(duì)尿酸的代謝作用。

洪才發(fā)通過觀察上消化道出血合并與不合并痛風(fēng)患者各37 例，患者均應(yīng)用PPI，經(jīng)對(duì)照研究，確認(rèn)上消化道出血的痛風(fēng)患者若采用PPI，可能會(huì)導(dǎo)致患者痛風(fēng)疾病進(jìn)一步加重。PPI 對(duì)腎臟、腸道酸堿平衡的破壞，也會(huì)進(jìn)一步提高血尿酸的含量。雖然尿酸排泄、腎小管泌氫之間的無顯著相關(guān)性，但H、K離子的紊亂，會(huì)減少腸道變尿酸的吸收力，降低腸道表皮細(xì)胞的次磺酸吸收活性，間接提高血液中的尿酸含量。另外，PPI 代謝產(chǎn)物與Na+的結(jié)合，也會(huì)降低腸道上皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞的活性，增加腎小球細(xì)胞對(duì)尿酸的吸收率。

結(jié)合以上文獻(xiàn)對(duì)埃索美拉唑與該患者急性痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，考慮可能由埃索美拉唑引起，具體分析如下：①該患者用藥前1 年痛風(fēng)未復(fù)發(fā)、尿酸值419 μmol/L，4 d后痛風(fēng)急性發(fā)作、尿酸值544 μmol/L發(fā)生，與埃索美拉唑有一定的時(shí)間相關(guān)性；②有相關(guān)的PPI 制劑致痛風(fēng)急性發(fā)作的類似報(bào)道；③合用的其他藥物復(fù)方維生素、氯化鉀、復(fù)方氨基酸未見相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。

2.2 埃索美拉唑引起患者痛風(fēng)發(fā)作的可能發(fā)病機(jī)制

痛風(fēng)在目前臨床上屬于一種較為常見的疾病，這種疾病是單鈉尿酸鹽沉積于骨關(guān)節(jié)、腎臟以及皮下等部位引發(fā)患者出現(xiàn)的急慢性組織損傷這種疾病的發(fā)生與患者的嘌呤代謝和尿酸排泄減少，所導(dǎo)致的高尿酸血癥具有極為密切的關(guān)聯(lián)。埃索美拉唑?qū)儆谝环NPPI 制劑，PPI是無活性的前體藥，是一種在不同基團(tuán)下進(jìn)行修飾而組成的新型衍生物。進(jìn)入體內(nèi)分解為活性形式的次磺酰胺類化合物，與H-K-ATP 酶α-亞單位上半胱氨酸殘基的巰基共價(jià)結(jié)合形成二硫鍵，使酶失活，發(fā)揮作用。H-K-ATP 酶屬于P-ATP 酶，在胃、結(jié)腸、腎臟中均有表達(dá)，洪才發(fā)等通過mRNA 和蛋白水平，在小鼠、大鼠和兔子的試驗(yàn)，證明腎臟中均有HKα1 和HKα2；HKα1 在腎臟和胃的作用機(jī)制是一樣的，且對(duì)mmol 級(jí)的咪唑并吡啶的結(jié)構(gòu)藥物敏感；HKα1 和HKα2 在腎臟中的作用為：酸化腎小管的原尿和重吸收K。故PPI 制劑是一類作用于H-K-ATP 酶的強(qiáng)效抑酸藥，抑制胃酸分泌的同時(shí)，也對(duì)腎臟的H-K-ATP 酶產(chǎn)生抑制作用，從而影響Na、K的轉(zhuǎn)運(yùn)及H的分泌，使腎小管酸堿平衡紊亂導(dǎo)致尿酸排泄減少，可能引起高尿酸癥，最終有可能導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作。

2.3 臨床藥師建議

臨床藥師可針對(duì)該類患者用藥監(jiān)護(hù)，盡量預(yù)防該類患者痛風(fēng)的急性發(fā)作。用藥監(jiān)護(hù)：存在痛風(fēng)病史的患者，在PPI 使用期間，可提前應(yīng)用碳酸氫鈉片，在進(jìn)行患者的臨床治療時(shí)，需要對(duì)尿酸進(jìn)行復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不明原因的尿酸升高，或?qū)е禄颊咄达L(fēng)發(fā)作，則醫(yī)務(wù)人員需要考慮患者是否是由于PPI 所導(dǎo)致的，一旦明確則需要及時(shí)停藥，應(yīng)對(duì)患者的治療藥物做出相應(yīng)的調(diào)節(jié)。同時(shí)，要定期對(duì)患者進(jìn)行尿酸檢測(cè)，詳細(xì)記錄患者的痛風(fēng)病史，以及每日營(yíng)養(yǎng)膳食情況，對(duì)患者進(jìn)行膳食、用藥指導(dǎo)，普及痛風(fēng)的形成激勵(lì)機(jī)制。以及埃索美拉唑的藥物匹配注意事項(xiàng)。針對(duì)部分痛風(fēng)患者，臨床醫(yī)生要配合秋水仙堿等藥物治療，并盡量縮短埃索美拉唑的治療時(shí)間。

上消化道出血合并痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)可選擇的處理方案：用小劑量秋水仙堿聯(lián)合非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）有效率為100%；將PPI改為西咪替丁，使用①肌注倍他米松；②口服秋水仙堿、碳酸氫鈉片，外用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（未標(biāo)明劑量）；口服塞來昔布（200 mg/d 或400 mg/d）和靜注地塞米松（5 mg/d）治療；小劑量秋水仙堿聯(lián)合塞來昔布治療。治療后，定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解患者病情治療情況，以及痛風(fēng)的發(fā)病概率，并指導(dǎo)其進(jìn)行治療后的康復(fù)用藥。部分嚴(yán)重患者可以采用1 對(duì)1 的治療方法，指導(dǎo)其進(jìn)行合理的康復(fù)訓(xùn)練、膳食，普及痛風(fēng)病理知識(shí)，提高患者的愈后生活質(zhì)量。

3.小結(jié)

在近年來的臨床研究中，質(zhì)子泵抑制劑是內(nèi)科應(yīng)用最廣泛的一種藥物，并取得臨床上較好的效果。但是，對(duì)于上消化道出血合并或不合并痛風(fēng)史的患者在應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑期間，患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)，或者尿酸過高的現(xiàn)象，影響整體的治療效果。本文對(duì)一例需埃索美拉唑誘發(fā)急性痛風(fēng)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑作為一種質(zhì)子泵抑制劑，可能會(huì)導(dǎo)致患者血尿酸的升高，提高腎小球?qū)δ蛩岬闹匚章剩种苹蛴绊懩c道、腎臟對(duì)尿酸的排泄，誘發(fā)患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)。同時(shí)，奧美拉唑、埃索美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑，會(huì)造成患者體內(nèi)的酸堿失衡，尿酸嘌呤物升高，以及電解質(zhì)紊亂，致使患者在關(guān)節(jié)處出現(xiàn)尿酸析。針對(duì)本例的分析，提示醫(yī)務(wù)人員在進(jìn)行奧美拉唑使用時(shí)，要盡量減少該藥物的使用時(shí)間，并選擇可替代的藥物進(jìn)行治療。同時(shí)，要對(duì)患者的痛風(fēng)病史進(jìn)行詳細(xì)記錄，及時(shí)或定期檢測(cè)患者血尿酸，并在必要時(shí)配合秋水仙堿等藥物。醫(yī)務(wù)人員定期對(duì)患者的尿酸進(jìn)行復(fù)查，若患者出現(xiàn)不明原因的尿酸升高或者誘發(fā)痛風(fēng)癥狀，則考慮可能是由于PPI 所導(dǎo)致的，或停止用藥，或輔助其他降低尿酸藥物。

綜上所述，醫(yī)務(wù)人員根據(jù)上消化道出血患者的相關(guān)病情，在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)需要對(duì)治療藥物進(jìn)行調(diào)整，向患者普及痛風(fēng)知識(shí)，指導(dǎo)患者進(jìn)行合理膳食，并按痛風(fēng)的發(fā)展情況做出相應(yīng)的處理。