黃春璦，顧 寧（通信作者）

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇 南京 210023）

（2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院心血管科 江蘇 南京 210022）

近年來，我國急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）的住院率及病死率總體呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害居民身體健康。AMI 后心室重構(gòu)（Ventricular remodeling, VR）是指AMI 后心室持續(xù)發(fā)生的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能的改變過程，可表現(xiàn)為左心室擴(kuò)大、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低和/或局部室壁活動(dòng)異常，是決定AMI 后心衰（heart failure, HF）發(fā)生和遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的病理性激活對(duì)AMI 后VR 具有重要的促進(jìn)作用。本文就RAAS 影響AMI 后VR 的致病機(jī)理及相關(guān)干預(yù)藥物研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.RAAS 與心室重構(gòu)的關(guān)系

RAAS 是一個(gè)通過調(diào)節(jié)血壓、水、電解質(zhì)平衡從而維持人體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定的復(fù)雜系統(tǒng)，其有經(jīng)典和非經(jīng)典兩條途徑。經(jīng)典途徑中，腎小球旁器細(xì)胞分泌腎素，使肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ），在血管緊張素酶（angiotensinase,ACE）的作用下，Ang Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ），從而激動(dòng)介導(dǎo)心血管作用的血管緊張素受體1（angiotensin II receptor type 1, AT1），即為我們所熟知的ACE-Ang Ⅱ-AT1 受體軸，致水鈉潴留、炎癥和纖維化。而Ang Ⅱ的另一受體AT2 在預(yù)防缺血后心臟重構(gòu)中的保護(hù)作用已被證實(shí)，對(duì)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎大鼠給予AT2激動(dòng)劑C21 可顯著改善MI 后左室功能恢復(fù)。非經(jīng)典途徑由多種多肽、酶、受體組成，其中ACE2、Ang1-7、Mas受體構(gòu)成ACE2-Ang（1-7）-Mas 受體軸，是ACE-Ang Ⅱ-AT1 受體軸的反向調(diào)節(jié)軸。ACE2mRNA 水平在MI 時(shí)升高，而缺失可進(jìn)一步加重心臟損傷。

RAAS 有循環(huán)RAAS 和局部組織RAAS 之分。AMI 后，由于心肌缺血缺氧，心排血量降低致腎血流量減少，激活循環(huán)RAAS，通過經(jīng)典途徑，Ang Ⅱ生成增加。Ang Ⅱ可引起心肌細(xì)胞肥大、凋亡、間質(zhì)纖維化，這是Ang Ⅱ引起VR 的主要機(jī)制。同時(shí)，其促進(jìn)醛固酮（aldosterone,ALD）的分泌，血漿中ALD 含量明顯升高。ALD 可以上調(diào)血清Ⅲ型前膠原氨基端肽（PIIINP）水平，促進(jìn)心肌肥大、成纖維細(xì)胞增殖以及膠原的產(chǎn)生，使心肌重構(gòu)。RAAS 除存在于循環(huán)系統(tǒng)外，也廣泛存在于腦、腎、肺、心肌等局部組織中，通過自分泌或旁分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞中的Ang Ⅱ濃度。組織中約90%以上的Ang Ⅱ在局部合成，而非在血液中攝取。心肌急性缺血壞死后，心臟局部RAAS 通過從循環(huán)中吸收腎素和血管緊張素原，并與自身合成的ACE 進(jìn)行反應(yīng)，從而生成Ang Ⅱ。Ang Ⅱ既能獨(dú)立誘導(dǎo)VR 的發(fā)生發(fā)展，又能通過與AT1 結(jié)合，激活磷脂酶C 與ERK1/2 路徑，促進(jìn)其他細(xì)胞因子的生成，誘導(dǎo)心肌纖維化。Ang Ⅱ還可刺激內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子、白介素等激素及細(xì)胞因子的釋放，這些活性物質(zhì)增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖，共同參與左心室重構(gòu)過程。有研究發(fā)現(xiàn)，AMI后心功能越差，B型利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）循環(huán)水平越高，因?yàn)锽NP 能發(fā)揮強(qiáng)大的抗心肌肥大與抗心肌纖維化效應(yīng)，其升高可拮抗被激活的交感及RAAS 系統(tǒng)的活性。越來越多的證據(jù)擴(kuò)大了RAAS 的組成，進(jìn)一步揭示了這個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的復(fù)雜性，其與AMI 后VR 的關(guān)系也仍需不斷探索。

2.RAAS 抑制劑的臨床應(yīng)用

2.1 ACEI/ARB

ACEI 通過抑制ACE 減少循環(huán)中特別是局部組織中Ang Ⅱ的生成，阻止Ang Ⅱ、NA 和ALD 的促生長作用，從而抑制VR。研究證實(shí)，ACEI 可有效預(yù)防MI 后的心室擴(kuò)張并維持左室功能，且有長期的生存優(yōu)勢(shì)，故中外指南建議所有AMI 患者都應(yīng)盡早口服ACEI 以降低VR 引起的HF 和死亡風(fēng)險(xiǎn)，并長期維持。不同藥物因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同存在藥理作用及藥動(dòng)學(xué)差異，但臨床指南尚缺乏對(duì)ACEI 類藥物選擇應(yīng)用的詳細(xì)說明，目前國內(nèi)常用藥包括有貝那普利（第2 代）和培哚普利（第3 代）等。貝那普利通過拮抗ACE 的生成，抑制Ang Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，繼而緩解血管阻力、糾正ALD異常表達(dá)、降低血壓、減輕心臟負(fù)荷，以延緩VR，改善心功能。研究顯示貝那普利治療老年AMI 患者的近期臨床療效顯著，能夠有效改善患者心功能，調(diào)節(jié)血清NGF 及ESM-1 水平，緩解血管內(nèi)皮功能損傷。培哚普利能長效阻斷Ang Ⅱ的過量生成，對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員起到促進(jìn)效應(yīng)，以改善VR，提升左室收縮功能，利于患者預(yù)后。

ACEI 不能完全抑制RAAS，因?yàn)锳ng Ⅱ可以通過其他非ACE 途徑產(chǎn)生，而ARB 可通過阻斷ACE 和非ACE 途徑拮抗AT1 受體，劑量依賴性地降低左心室充盈壓，能阻斷Ang Ⅱ的致心肌肥厚，且對(duì)緩激肽無明顯不良影響，不易引起咳嗽和血管神經(jīng)性水腫。所以對(duì)于不能耐受ACEI 的患者，可用ARB 作為替代治療。基于以上理論認(rèn)識(shí)，ACEI 聯(lián)合ARB 似乎可以更有效地抑制RAAS，但是臨床研究結(jié)果卻大相徑庭，故國內(nèi)外指南均不推薦ACEI 和ARB聯(lián)用。值得注意的是，ACEI/ARB 使用時(shí)應(yīng)按指南要求滴定到最大耐受劑量。

2.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin Inhibitor，ARNI）

近年來ARNI 已被多個(gè)權(quán)威指南推薦用于治療射血分?jǐn)?shù)減少的HF，2021 年最新版《ESC 急性和慢性心力衰竭診療指南》重磅發(fā)布，ARNI 推薦為心衰治療一線用藥。然而，特別針對(duì)ARNI 在AMI 后VR 領(lǐng)域的干預(yù)，目前國際上尚未有明確的共識(shí)或指南。沙庫巴曲纈沙坦（LCZ696）是首個(gè)ARNI 類藥物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和ARBs 纈沙坦以1:1 摩爾比例結(jié)合而成。沙庫巴曲代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657 抑制腦啡肽酶，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，同時(shí)，纈沙坦抑制RASS，阻斷AT1 受體，共同發(fā)揮排鈉利尿、擴(kuò)血管和護(hù)心等作用。既往研究顯示，LCZ696 可通過多種機(jī)制途徑改善AMI 后VR：（1）降低室性快速型心律失常的誘發(fā)率，可改善MI 后心功能損害及電生理重構(gòu)；（2）抑制TGF-β 1/pSmad 3信號(hào)通路，可降低MI 大鼠心肌纖維化程度，改善心臟功能，且這一效應(yīng)優(yōu)于纈沙坦；（3）通過調(diào)節(jié)Sirt3/MnSOD 通路，從而改善心肌氧化應(yīng)激和壓力超負(fù)荷引起的心臟病理性重構(gòu)。LCZ696 更多的藥理學(xué)機(jī)制有待被挖掘，從而可最大化發(fā)揮其臨床作用。

近年相繼開展的多項(xiàng)臨床研究，結(jié)論各異。張娟等的一項(xiàng)Meta 分析顯示，與對(duì)照組相比，LCZ696 能進(jìn)一步提高LVEF，降低左室舒張期末內(nèi)徑，從而改善心功能，且無明顯不良反應(yīng)。然而，Kieran 等的一項(xiàng)研究顯示，在MI 后晚期無癥狀左室收縮功能障礙（left ventricular systolic dysfunction, LVSD）患者中，應(yīng)用LCZ696 治療較纈沙坦組無明顯逆轉(zhuǎn)重構(gòu)作用。PARADISE-MI 大型研究目前正在進(jìn)行中，此研究旨在評(píng)估與雷米普利相比，LCZ696 在AMI 后LVSD 患者中的療效以及在降低心血管（cardiovascular, CV）死亡、HF 住院或門診HF 等復(fù)合終點(diǎn)方面是否占有優(yōu)勢(shì)。該研究成果倍受業(yè)界關(guān)注，期待其為AMI 后VR 的有效干預(yù)提供更為強(qiáng)有力的證據(jù)。

2.3 醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）

MRA 的使用除了發(fā)揮保鉀利尿護(hù)腎的作用外，還可致細(xì)胞外基質(zhì)的膠原沉淀及NA 減少、內(nèi)皮功能障礙的改善等，從而有效抑制心肌纖維化，改善VR。長期使用ACEI/ARB，會(huì)出現(xiàn)“醛固酮逃逸現(xiàn)象”，因此，在ACEI/ARB 的基礎(chǔ)上聯(lián)用MRA，有助于扭轉(zhuǎn)ALD 的不利影響。我國急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）指南建議：STEMI 后已接受ACEI 和/或β 受體阻滯劑治療，但仍存在LVEF ≤40%、出現(xiàn)HF 癥狀或合并糖尿病的患者，應(yīng)盡早給予MRA 治療。常用藥物有螺內(nèi)酯和依普利酮。戴士鵬等的實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)行急診介入治療的AMI 患者早期應(yīng)用螺內(nèi)酯，短期內(nèi)可降低血漿ALD、P ⅢNP 水平，減少BNP 和（或）pro-BNP 升高的發(fā)生率。其中，BNP 和pro-BNP 是AMI 伴左室功能不全患者短期和長期預(yù)后的一個(gè)主要預(yù)測(cè)因子。P ⅢNP 升高意味著膠原合成代謝的增強(qiáng)，是VR 的可靠指標(biāo)。早在2003 年的EPHESUS 試驗(yàn)中，依普利酮就被證實(shí)可在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，降低AMI 合并左心室功能不全和HF 患者的發(fā)病率和病死率，改善住院率和生存率。

非奈利酮是一種新型非甾體類選擇性MRA，研究顯示其能夠防止鹽皮質(zhì)激素受體過度激活帶來的諸多損害。在嚙齒動(dòng)物模型中，與依普利酮相比，非奈利酮表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎和抗纖維化作用。近日，Ⅲ期CV 結(jié)局研究FIGARO-DKD公布結(jié)果，非奈利酮與對(duì)照組相比顯著降低了首次發(fā)生，CV 死亡或非致命性CV 事件（AMI、卒中、HF 住院）的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)。目前，非奈利酮正在接受美國、歐盟、中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查，上市為期不遠(yuǎn)。雖然該研究針對(duì)的是2 型糖尿病合并慢性腎臟疾病患者，不過，其機(jī)制和改善CV 預(yù)后作用的進(jìn)展成果，為其在AMI 后VR 方面的應(yīng)用前景帶來曙光，亟待更多臨床試驗(yàn)的投入。

2.4 腎素抑制劑

腎素抑制劑的代表藥為阿利吉侖，理論上認(rèn)為該藥可從源頭阻斷RAAS 級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)，抑制因服用ACEI/ARB出現(xiàn)的血漿腎素活性及下游成分的代償性升高，從而防止RAAS 的再激活。但ASPIRE 試驗(yàn)示，針對(duì)AMI 后LVSD的患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用阿利吉侖并未改善其VR，還會(huì)增加低血壓、高血鉀及腎功能損害等不良事件的發(fā)生率。當(dāng)前，國內(nèi)外指南均未對(duì)腎素抑制劑有明確的使用建議。

3.小結(jié)與展望

RAAS，尤其心臟局部RAAS，在AMI 后VR 中起決定性作用。目前ACEI/ARB、ARNI 及MRA 作為針對(duì)AMI 后VR的常用RAAS 抑制劑在臨床得到應(yīng)用，新近的研發(fā)藥物如醛固酮合成酶抑制劑、ACE2 激動(dòng)劑、AT2 R 激動(dòng)劑等及影響因素如基因多態(tài)性、維生素D、雌激素等仍在研究論證中。由于RAAS 信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，病理生理?xiàng)l件下的調(diào)節(jié)機(jī)制仍有待闡明，故期盼進(jìn)一步的研究來詮釋新的分子機(jī)制，探研新的干預(yù)靶點(diǎn)，從不同環(huán)節(jié)直接抑制或反向調(diào)節(jié)，或間接影響，從而為有效防治AMI 后VR 的發(fā)生發(fā)展提供科學(xué)依據(jù)。