趙 吟，王曉丹，鄧彧斐，邵 歡（通訊作者）

（無錫市第二人民醫(yī)院藥劑科 江蘇 無錫 214000）

藥物基因檢測是當(dāng)前醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用于臨床上一種藥物遺傳學(xué)類型，是通過對患者在用藥之前的基因類型判斷其對相應(yīng)藥物的反應(yīng)程度，從而降低用藥患者自身對藥物毒性的反應(yīng)以實(shí)現(xiàn)用藥安全的技術(shù)手段之一。個(gè)體用藥基因檢測旨在研究患者對藥物的反應(yīng)度及基因關(guān)系。由于藥物化學(xué)反應(yīng)多樣，機(jī)體對藥物毒性的耐受能力各不相同，因此不同的機(jī)體對藥物的毒性反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異。基因的多態(tài)性學(xué)說能夠科學(xué)合理的解釋這一現(xiàn)象，因而在用藥之前若能確定患者的基因類型，可達(dá)到對患者進(jìn)行個(gè)體化用藥治療，基因用藥檢測可輔助醫(yī)務(wù)人員在患者用藥上的把握，增強(qiáng)治療安全性。此外，由于藥物基因?qū)W研究內(nèi)容受遺傳藥理學(xué)的限制，研究藥物成為了藥物基因中的核心關(guān)鍵點(diǎn)，以藥物效應(yīng)為基準(zhǔn)，藥效的安全性為目標(biāo)，為患者制定個(gè)體化的用藥方案。目前，個(gè)體化用藥基因檢測已應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)研究實(shí)踐，能夠在積極治療結(jié)腸癌晚期患者的同時(shí)降低藥物應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，提升患者治療效果和治療后的安全性。本研究旨在探究個(gè)體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實(shí)施不同的給藥方案對其臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月—2019 年12 月無錫市第二人民醫(yī)院胃腸外科收治的118 例中、晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組各59 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為中、晚期結(jié)腸癌患者；②均滿足結(jié)腸癌癥指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)；③未見其他全身性系統(tǒng)性疾病；④心理狀態(tài)和精神狀態(tài)正常，能夠正常與醫(yī)護(hù)工作人員溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性、消耗性疾病以及全身、系統(tǒng)性疾病患者；②嚴(yán)重器官、血液系統(tǒng)疾病患者；③精神、心理障礙患者。觀察組男性29 例，女性30 例；年齡最小38.1 歲，最大48.2 歲，平均年齡（42.3±2.1）歲。對照組男性33 例，女性26 例；年齡最小39.1 歲，最大57.2 歲，平均年齡（41.9±2.5）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

所有患者入組后均按照《中國臨床腫瘤學(xué)會結(jié)直腸癌診療指南2018》接受mFOLFOX 化療方案：奧沙利鉑85 mg/m靜脈輸注2 小時(shí)，第1 天；亞葉酸鈣400 mg/m靜脈輸注2 h，第1 天，氟尿嘧啶400 mg/m靜脈推注，第1 天，然后1 200 mg/m/天×2 天持續(xù)靜脈輸注（總量2 400 mg/m，輸注46 ～48 h）每2 周重復(fù)。對照組未接受個(gè)體用藥檢測，觀察組接受個(gè)體用藥檢測并根據(jù)基因型進(jìn)行用藥調(diào)整?？偗煶虨?6 ～24 周。觀察組接受個(gè)體用藥基因檢測后給出不同用藥方案：（1）對患者進(jìn)行基因檢測以明確患者用藥基因特點(diǎn)，根據(jù)檢測結(jié)果對患者設(shè)計(jì)個(gè)性化的治療方案以及用藥方案，并根據(jù)不同的給藥診斷方式，觀察是否出現(xiàn)過敏性休克、嚴(yán)重的消化器官損傷以及呼吸困難等癥狀。（2）以慢性、超快代謝的患者為主，醫(yī)務(wù)人員根據(jù)這兩種類型可一定程度上判斷給患者用藥。（3）根據(jù)主治醫(yī)生對患者疾病的判斷結(jié)合基因檢測結(jié)果對臨床用藥進(jìn)行篩查，在合理范圍內(nèi)降低患者基因提示藥物毒性較強(qiáng)的藥物，并針對性的替換治療用藥，以實(shí)現(xiàn)治療對患者藥物毒性的干擾以及用藥毒副作用的影響。根據(jù)華林法藥物基因類型可分為超快、快、中間、滿足代謝4 種類型，這是因多態(tài)性編碼的影響。用藥基因檢測出中、晚期結(jié)腸癌患者為快代謝與中間代謝兩種類型，則可以安全用藥。若有患者基因檢測出超快代謝或慢代謝兩種類型，則調(diào)整不同的給藥方案，超快代謝使血藥濃度降低以致治療無效，慢代謝使血藥濃度升高而發(fā)生中毒。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并比較兩組中、晚期結(jié)腸癌患者給藥方案的臨床效果及安全性。（1）依據(jù)蘇鳳云研究中患者用藥后的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較不同的給藥診斷方式是否出現(xiàn)過敏性休克、嚴(yán)重的消化器官損傷以及呼吸困難等癥狀。（2）對采用不同給藥干預(yù)方法的兩組患者用藥后安全性和安全率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并對比，分析個(gè)體用藥基因檢測選擇的干預(yù)用藥方法的用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，行檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（）和百分率（%）表示，行χ檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀情況對比

觀察組發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀情況對比[n（%）]

2.2 兩組患者用藥后安全率比較（以奧沙利鉑和氟尿嘧啶兩組藥物為例）

觀察組安全性顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者用藥后安全率比較[n（%）]

3.討論

藥物基因的發(fā)展源自于上個(gè)世紀(jì)藥理學(xué)家提出的藥物代謝與基因關(guān)系，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，對藥物基因檢測有了新定義：在分子水平上可闡述藥物療效、作用的靶點(diǎn)，以及應(yīng)用模式和不良反應(yīng)。通過基因靶點(diǎn)分析對結(jié)腸癌晚期患者機(jī)體藥物耐受和毒性反應(yīng)進(jìn)行科學(xué)合理的分析，能夠明確藥物藥理作用并對其進(jìn)行個(gè)性化分析，了解患者基因調(diào)控的吸收機(jī)制和代謝能力，從而更加精準(zhǔn)和安全的用藥。個(gè)體基因用藥可設(shè)計(jì)出基因?qū)?yīng)疾病用藥方案，使患者在使用藥物上更安全。此外，由于藥物基因?qū)W研究內(nèi)容受遺傳藥理學(xué)的限制，研究藥物成為了藥物基因中的核心關(guān)鍵點(diǎn)，以藥物效應(yīng)為基準(zhǔn)，藥效的安全性為目標(biāo)，為患者制定個(gè)體化的用藥方案。

我國在結(jié)腸癌用藥治療上問題較多，包括：藥物劑量、藥物類型及用藥療程等。對中、晚期結(jié)腸癌患者藥物治療中，進(jìn)行聯(lián)合用藥前若能把握患者身體機(jī)能及基因情況，針對性對患者治療方案和期間藥物應(yīng)用進(jìn)行調(diào)整，有利于根據(jù)患者身體情況以及基因檢測后所顯示的結(jié)果，制定結(jié)腸癌晚期患者用藥和治療的個(gè)性化方案，做到規(guī)范及安全用藥，在提高治療效果及生存率的同時(shí)，也實(shí)現(xiàn)了藥物的最合理化應(yīng)用，減少了更多不必要的藥物治療，降低了結(jié)腸癌晚期患者的治療成本以及身體和心理所承受的痛苦，將治療效果和治療安全性最大化。對中、晚期結(jié)腸癌患者實(shí)施常見藥物有奧沙利鉑，此藥為第三代抗腫瘤藥物，臨床用藥效果差異明顯，給臨床結(jié)腸癌用藥治療帶來一定程度的挑戰(zhàn)。以湖北省藥品不良反應(yīng)檢測中心數(shù)據(jù)來看，2012 年—2018 年不同年份使用奧沙利鉑治療中、晚期結(jié)腸癌疾病不良反應(yīng)數(shù)量逐年升高，其中，臨床嚴(yán)重癥狀情況包括：白細(xì)胞減少、血小板降低、紅細(xì)胞粒細(xì)胞減少、肝功能異常以及呼吸困難等癥狀。若中、晚期結(jié)腸癌患者對此藥出現(xiàn)強(qiáng)烈不良反應(yīng)，后果嚴(yán)重，甚至危及生命，加大了醫(yī)務(wù)人員救治難度。

因此需確保對患者用藥安全性。藥物被身體吸收之后，需要經(jīng)過一系列生物療效過程，包括吸收代謝產(chǎn)生療效等，這其中需要藥物受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白等參加，這一系列過程與相關(guān)基因藥物密切相關(guān)，個(gè)體用藥基因檢測對臨床用藥非常有必要。由于目前化學(xué)性治療藥物在作用于腫瘤的同時(shí)對自身細(xì)胞傷害仍較大，針對基因序列檢測用藥以及定點(diǎn)的局部靶向藥物應(yīng)用是解決患者藥物應(yīng)用毒副作用過大的方案之一。通過基因檢測后設(shè)計(jì)的個(gè)體用藥方案能有效實(shí)現(xiàn)藥物的靶向應(yīng)用，在基因調(diào)控下控制藥物受體、催化酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)行表達(dá)。以上受體、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在機(jī)體特異性表達(dá)的同時(shí)并不會影響機(jī)體其他結(jié)構(gòu)的正常表達(dá)。因此，藥物通過藥物受體的引導(dǎo)和藥物特異性酶的水解，最終特異性表達(dá)在需要用藥的局部，能夠明顯降低全身其他細(xì)胞的毒副作用。

因而對藥物基因的檢測可以為臨床患者的治療提供依據(jù)，可幫助醫(yī)務(wù)人員了解患者對藥物敏感性的差異，從而在診治過程中，可確定藥物的類型、藥物劑量的大小，提高診斷正確率，確保有療效的治療。本研究結(jié)果顯示，觀察組發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。分析原因是本研究給予患者出診治方案前，進(jìn)行個(gè)體用藥基因檢測，有效避免了中、晚期結(jié)腸癌患者使用奧沙利鉑帶來的一系列臨床不良反應(yīng)。建議從業(yè)人員可根據(jù)患者的基因檢測情況對癥下藥甚至對劑量的控制。此外，相關(guān)研究表明，基因檢測還可準(zhǔn)確預(yù)防疾病的發(fā)生，更有效的規(guī)避發(fā)生此疾病的環(huán)境因素。亞洲人體內(nèi)的藥物代謝基因?qū)偃醮x類型，因而患者在用藥期間，代謝過程較慢，多種藥物合用，容易造成藥物的堆積，藥物產(chǎn)生不良影響后，患者便出現(xiàn)諸多臨床上的不良癥狀。我國每年產(chǎn)生的與藥物不良反應(yīng)相關(guān)患者已達(dá)到250 萬人次，更有20 萬左右患者死于藥物不良反應(yīng)，其中就有部分中、晚期結(jié)腸癌患，數(shù)據(jù)也在逐年增加。因此，建議醫(yī)務(wù)人員通過基因靶點(diǎn)分析對結(jié)腸癌晚期患者機(jī)體藥物耐受和毒性反應(yīng)進(jìn)行科學(xué)合理的分析，明確藥物藥理作用并對其進(jìn)行個(gè)性化分析，了解患者基因調(diào)控的吸收機(jī)制和代謝能力，從而更加精準(zhǔn)和安全的用藥。本研究結(jié)果顯示，觀察組安全性顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。說明個(gè)體基因用藥可設(shè)計(jì)出基因?qū)?yīng)疾病用藥方案，使患者在使用藥物上更安全。因此，根據(jù)個(gè)體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實(shí)施不同的給藥方案非常有必要。

綜上所述，個(gè)體用藥基因檢測選擇對中、晚期結(jié)腸癌患者實(shí)施不同的給藥方案更具安全性，效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。