文/蔡家棟，龍慧民

局部進(jìn)展性腎癌在臨床上指的是伴有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者下腔靜脈瘤栓、腎靜脈瘤栓、腎竇脂肪組織、腫瘤侵及腎周脂肪組織（但是并沒(méi)有超過(guò)腎筋膜），沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腎癌。2010年局部進(jìn)展性腎癌臨床分期是III期，伴有腎上腺受侵，目前被納為Ⅳ期。2010年，新發(fā)病的患者＞58000例確診患者，局部進(jìn)展性腎癌大約在其中占據(jù)17%。手術(shù)治療后得到良好的效果，其中大約31%的患者在手術(shù)后的3年出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)。所以需要尋找較為有效的術(shù)后輔助性藥物，由此降低腎癌術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，這也是目前最需要解決的問(wèn)題。靶向藥物和傳統(tǒng)細(xì)胞因子、放化療治療對(duì)比，可以延長(zhǎng)患者總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期，提高生活質(zhì)量。舒尼替尼、索拉菲尼等分子靶向藥物術(shù)前使用，可以降低腫瘤侵襲性，減少腫瘤負(fù)荷，為之后的治療創(chuàng)造條件。將靶向藥物應(yīng)用在局部進(jìn)展性腎癌治療時(shí)，產(chǎn)生的效果引起了較多醫(yī)生的注意。

1 局部進(jìn)展性腎癌的特點(diǎn)

1.1 局部進(jìn)展性腎癌的特點(diǎn)

局部進(jìn)展性腎癌在臨床中被稱(chēng)之為局部晚期腎癌。最新的世衛(wèi)組織腎癌病理分期中包含較多種腎細(xì)胞癌，其中比較常見(jiàn)的病理學(xué)類(lèi)型有：腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、集合管癌、嫌色細(xì)胞癌，所以治療方案需要根據(jù)病理類(lèi)型進(jìn)行制定，有效幫助患者改善身體狀況。

1.2 手術(shù)治療的不足和作用

治療局部進(jìn)展性腎癌的主要方法為根治性腎切除，已有較多患者受益。手術(shù)可以將原發(fā)灶切除，但是部分患者在手術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，如果合并高危因素的患者風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。對(duì)于某些雙側(cè)腎癌、孤立腎、腎功能不全的患者，保留腎單位手術(shù)是目前治療的唯一方式，但是手術(shù)后轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，所以在治療過(guò)程中會(huì)受到較多挑戰(zhàn)，需要合理并且有效的術(shù)后輔助治療改善預(yù)后。

2 分子靶向藥物的分類(lèi)、 作用及不良反應(yīng)

臨床上對(duì)于腎癌的主要藥物被分為兩種：①血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，經(jīng)過(guò)抑制腫瘤血管形成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。酪氨酸激酶抑制劑是結(jié)合血小板源生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，例如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼等。②mTOR抑制劑，經(jīng)過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，幫助凋亡，例如依維莫司、替西羅莫司等。分子靶向藥物副作用有：高血脂、造血系統(tǒng)不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、乏力、繼發(fā)性高血糖、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚反應(yīng)、疲勞等。和細(xì)胞毒性的藥物實(shí)施對(duì)比，分子靶向藥物發(fā)生嚴(yán)重副作用概率較低，不存在毒性蓄積，大多數(shù)發(fā)生的不良反應(yīng)是可逆的，停藥或者減量可以被控制，所以大多數(shù)的患者有一定的依從性和耐受性，適合長(zhǎng)時(shí)間維持治療。

3 靶向藥物的姑息治療及術(shù)前輔助治療

3.1 mRCC的靶向藥物治療

分子靶向藥物可以改善患者預(yù)后。較多研究中的其中一項(xiàng)為多中心III期臨床試驗(yàn)，結(jié)果說(shuō)明，索拉菲尼治療會(huì)導(dǎo)致患者的無(wú)病生存期延長(zhǎng)，死亡率降低。歐洲較多國(guó)家參加的開(kāi)放性非對(duì)照研究EU-ARCCS，國(guó)內(nèi)開(kāi)展的多種研究結(jié)果和此結(jié)果相似。舒尼替尼和索拉菲尼治療效果有相似之處。根據(jù)以上研究顯示，中國(guó)泌尿外科指南2014版、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南均將索拉菲尼、舒尼替尼作為局部進(jìn)展性腎癌術(shù)后靶性治療的一線(xiàn)藥物。

3.2 術(shù)前靶向治療

手術(shù)前使用靶向藥物可以縮小腫瘤體積、消滅微小轉(zhuǎn)移灶、降低侵襲性，提高手術(shù)切除成功的概率。判斷藥物的敏感性，可以為之后的治療提供更加準(zhǔn)確、可行的方案。對(duì)于多種因素例如心肌梗死、高血壓等導(dǎo)致手術(shù)延遲的患者可以達(dá)到治療、控制腫瘤的作用，為之后的治療以及合適的手術(shù)時(shí)間創(chuàng)造更多的條件。靶向藥物手術(shù)前對(duì)患者輔助治療的效果被多數(shù)醫(yī)生所認(rèn)可，主要爭(zhēng)論為手術(shù)前使用藥物的周期、手術(shù)時(shí)機(jī)、停藥時(shí)間等方面。大多數(shù)的研究都認(rèn)為服用藥物3～4個(gè)月之后就進(jìn)行手術(shù)治療，但是后者因?yàn)槎喾N影響因素：藥物不良反應(yīng)、敏感性、個(gè)體差異等，并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，治療的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范化需要較多的樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

4 術(shù)后靶向治療

局部進(jìn)展性腎癌患者手術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)，預(yù)后效果較差，所以填補(bǔ)局部進(jìn)展性腎癌患者手術(shù)后輔助治療的空白，也是近幾年中研究的主要方向。

首先舒尼替尼嚴(yán)格按照加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校整合分期系統(tǒng)評(píng)分篩選研究對(duì)象，篩選舒尼替尼、索拉菲尼的條件比較寬松；在病理類(lèi)型中，舒尼替尼是將透明細(xì)胞癌作為主要研究對(duì)象，舒尼替尼或索拉菲尼研究對(duì)象比舒尼替尼復(fù)雜。舒尼替尼、索拉菲尼因?yàn)椴涣挤磻?yīng)降低服用藥物的劑量患者比例超過(guò)高于舒尼替尼，藥物減量對(duì)于最終的試驗(yàn)結(jié)果有影響。經(jīng)過(guò)建立包含病理分型、分期分級(jí)、基因類(lèi)型等相關(guān)因素評(píng)價(jià)系統(tǒng)，篩選出受益患者。研究顯示，腫瘤的進(jìn)展和形成、諸多的信號(hào)痛苦有相關(guān)性，如果某一個(gè)通路被阻斷，其他信號(hào)通路被加強(qiáng)，所以靶向藥物聯(lián)合使用會(huì)給予患者更好的臨床效果，這在之后的研究中被證實(shí)。

局部進(jìn)展性腎癌術(shù)后靶向治療有一定的進(jìn)展，效果超過(guò)傳統(tǒng)的免疫治療，但是腎癌組織學(xué)類(lèi)型比較復(fù)雜，類(lèi)型不同發(fā)病機(jī)制也會(huì)有所不同。人們對(duì)于調(diào)節(jié)機(jī)制和信號(hào)傳導(dǎo)通路作用認(rèn)識(shí)并不完全，在臨床中有較多需要解決的問(wèn)題，都需要進(jìn)行更多的研究探索。

阿昔替尼是通過(guò)輝瑞公司研制的藥物，屬于第二代VEGFR抑制劑，2012年1月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，使用在其他全身藥物治療無(wú)效的晚期腎癌中，選擇性的作用在VEGFR3、VEGFR2、VEGFR1，阿昔替尼是經(jīng)過(guò)抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活抑制腫瘤生長(zhǎng)。阿昔替尼在治療腎癌患者中產(chǎn)生的不良反應(yīng)為：乏力、手足綜合征、消化道反應(yīng)、高血壓等，但是不良反應(yīng)是可耐受的，所以使用過(guò)程比較安全。

綜上所述，在局部進(jìn)展性腎癌術(shù)后輔助治療中應(yīng)用分子靶向藥物是目前臨床中的熱點(diǎn)，但是缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)支持和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并沒(méi)有達(dá)到令較多學(xué)者所滿(mǎn)意的效果，所以需要更多的關(guān)注。隨著研究技術(shù)不斷地發(fā)展，內(nèi)容不斷的推薦，基因表達(dá)分析和基因組測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展和靶向藥物的聯(lián)合，可以為分子靶向藥物術(shù)后輔助治療開(kāi)辟出新型的研究道路。