張琳，張寧，董冬梅，陸慧，金捷萍

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，遼寧 錦州 121000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性克隆性疾病，病理改變?yōu)榇罅繚{細(xì)胞異常增殖，其發(fā)病率逐年升高[1]。蛋白酶體抑制劑-硼替佐米的問世，極大地改變了MM患者臨床癥狀、長(zhǎng)期生存及遠(yuǎn)期預(yù)后。無論是在新診斷或復(fù)發(fā)難治性患者中，硼替佐米在MM的治療方案中具有里程碑的意義。硼替佐米導(dǎo)致不良反應(yīng)中周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)較為常見，最常見的臨床表現(xiàn)為感覺減退和感覺異常，通常是在手腳的遠(yuǎn)端呈襪子和手套分布，與冷熱改變有關(guān)。此外，少數(shù)患者可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)或自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷通常表現(xiàn)肌肉痙攣、肌肉萎縮或遠(yuǎn)端肌肉力量喪失，極少數(shù)患者出現(xiàn)直立性低血壓、心動(dòng)過緩、便秘或陽痿等自主神經(jīng)損傷癥狀。這些癥狀通常隨著化療的繼續(xù)逐漸加重，部分患者停止治療后可完全緩解，少數(shù)患者造成永久性損傷[2]?？梢娕鹛孀裘姿轮車窠?jīng)病變(bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN)在一定程度上限制了硼替佐米的臨床應(yīng)用，許多患者因此停藥，嚴(yán)重者甚至放棄治療。到目前為止，還沒有有效治療BIPN的藥物，臨床上常以對(duì)癥治療為主，BIPN對(duì)癥治療的藥物包括各種阿片類藥物、三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非甾體抗炎藥、維生素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，但效果均不理想[3]。加巴噴丁目前廣泛應(yīng)用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、脊髓損傷疼痛、和神經(jīng)性癌癥疼痛的治療，并取得顯著效果。在本研究設(shè)計(jì)時(shí)，查閱資料顯示加巴噴丁有效減輕化療藥物奧沙利鉑引起的PN的癥狀[4]?；谶@些初步數(shù)據(jù)，本研究探討加巴噴丁對(duì)BIPN的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2021年9月期間，就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科確診且經(jīng)過系統(tǒng)治療的43例BIPN患者作為研究對(duì)象。根據(jù)不同的治療方法，分為治療組(給予加巴噴丁治療)22例和對(duì)照組(給予甲鈷胺治療的)21例。MM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療指南(2020年修訂)[5]，兩組均給予硼替佐米為主的方案化療，在化療過程中兩組患者均出現(xiàn)BIPN。BIPN標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變?cè)\療專家共識(shí)(2015年修訂)[2]603-606；BIPN分級(jí)符合NCI-CTCAE 4.0周圍神經(jīng)病變分級(jí)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷MM明確，治療后出現(xiàn)BIPN；(2)知情同意且自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；(2)有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；(3)預(yù)計(jì)生存期不足3個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 給藥原則及劑量

治療組采用加巴噴丁進(jìn)行治療，選用的是江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司出品，批號(hào)為H20040517，劑量為0.3 g，起始服用量為0.3克/次，每日口服1次，根據(jù)病情逐漸加量，最大用藥劑量2400 mg/d，至患者癥狀明顯緩解后維持當(dāng)前劑量。對(duì)照組采用甲鈷胺進(jìn)行治療，選用的是衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司出品，批號(hào)為H20143107，劑量為0.5 mg，起始服用量為0.3克/次，每日3次。觀察3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)

每周進(jìn)行NCI-CTCAE 4.0周圍神經(jīng)病變分級(jí)；每月進(jìn)行1次神經(jīng)電生理檢查；每2周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能檢查；觀察有無新發(fā)皮疹、嗜睡、頭暈、乏力、惡心等毒副反應(yīng)；每2個(gè)月對(duì)原發(fā)病治療療效進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3 NCI-CTCAE 4.0分級(jí)療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：(1)治療后PN等級(jí)消失；(2)顯效：治療后PN等級(jí)降低2級(jí)及以上；(3)有效：治療后 PN 等級(jí)降低 1 級(jí)；(4)無效：治療后 PN 等級(jí)較前增加或不變?？傆行?overall response rate，ORR)=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.4 MM療效標(biāo)準(zhǔn)

治療組與對(duì)照組的方案化療均以硼替佐米為主，誘導(dǎo)及鞏固治療不少于6個(gè)療程，之后進(jìn)入維持治療期。療效分級(jí)參照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療指南(2020年修訂)[5]341-346?？傆行?= [完全緩解(complete response，CR)例數(shù)+非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)例數(shù)+部分緩解(parial response，PR)例數(shù)] /總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 26.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，利用Shapiro-Wilktest來檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的正態(tài)性，若不服從正態(tài)分布，采用四分位數(shù)[M(P25，P75)]來描述，采用秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))對(duì)比分析各指標(biāo)在組間的差異情況；采用Fisher精確概率法，對(duì)比分析對(duì)照組和治療組之間的原發(fā)病治療的療效以及不良反應(yīng)情況比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 周圍神經(jīng)病變療效比較

分析結(jié)果顯示，NCI-CTCAE 4.0分級(jí)，對(duì)照組：1級(jí)13例、2級(jí)7例、3級(jí)1例；治療組：1級(jí)13例、2級(jí)8例、3級(jí)1例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析治療前兩組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。完成治療后治療組的ORR顯著超過對(duì)照組，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 NCI-CATAE4.0周圍神經(jīng)病變分級(jí)有效情況差異比較分析[n(%)]

分析結(jié)果顯示，治療前對(duì)照組與治療組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3、圖1；治療后，治療組的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4、圖2。

表3 治療前各指標(biāo)對(duì)照組和治療組之間的差異分析[M(P25，P75)]

表4 治療后各指標(biāo)在對(duì)照組和治療組之間的差異分析[M(P25，P75)]

*P<0.05

2.2 原發(fā)病療效比較

分析結(jié)果顯示，對(duì)照組：治療后CR 5例、VGPR 9例、PR 3例，有效率為81.0%；治療組：CR 4例、VGPR 6例、PR 8例，有效率為81.8%。兩組的原發(fā)病有效率經(jīng)過Fisher精確概率法檢驗(yàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 毒副作用比較

兩組患者在治療過程中，均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。對(duì)血常規(guī)、肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并未發(fā)現(xiàn)異常。

表5 治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異比較分析[n(%)]

3 討 論

硼替佐米是新型抗腫瘤靶向藥物，根據(jù)中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)[5]341-346，硼替佐米已成為多發(fā)性骨髓瘤一線用藥，但硼替佐米的副作用中較為嚴(yán)重的是BIPN，有研究顯示BIPN發(fā)生率約為40%[7]。從臨床角度來看，BIPN主要臨床表現(xiàn)是感覺神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為四肢末梢的疼痛、感覺異常、灼燒灼感、感覺障礙、麻木、感覺喪失等，極少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)障礙。BIPN的產(chǎn)生與劑量、頻率和給藥方式有關(guān)，通常是可逆的，常發(fā)生在硼替佐米的第1個(gè)治療周期內(nèi)，在第5個(gè)治療周期左右達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期，在隨后的治療周期中沒有明顯的增加。在累積劑量為30～45 mg/m2時(shí)發(fā)病率達(dá)到穩(wěn)定水平[8]。目前針對(duì)BIPN的治療尚無特效藥物，有研究表明1～2級(jí)PN停用硼替佐米3個(gè)月左右才能恢復(fù)，3級(jí)及以上則需要調(diào)整硼替佐米的給藥間隔，嚴(yán)重者需立即停藥來緩解癥狀[5]341-346。

本研究對(duì)照組的21例患者給予甲鈷胺治療，治療前NCI-CTCAE 4.0周圍神經(jīng)病變分級(jí)：1級(jí)PN 13例、2級(jí)PN 7例、3級(jí)PN 1例，臨床痊愈、有效例數(shù)分別為1例、5例，無效15例，ORR為28.6%。神經(jīng)電生理檢查指標(biāo)，并未發(fā)現(xiàn)治療前后存在顯著性差異(P>0.05)。結(jié)果表明甲鈷胺對(duì)周圍神經(jīng)病變的療效欠佳，治療后未發(fā)生顯著改善。

在臨床治療中，當(dāng)患者出現(xiàn)BIPN時(shí)，最主要的非藥物治療方法是計(jì)量和治療方案的修改。使用較低劑量的硼替佐米以及調(diào)整治療周期，將治療療程從21 d調(diào)整為28 d。在嚴(yán)重或持續(xù)損傷的情況下，硼替佐米可從1.3 mg/m2減少到1.0 mg/m2，若BIPN癥狀持續(xù)加重，達(dá)到3級(jí)PN時(shí)，可將硼替佐米降至0.7 mg/m2。此外，可將每周2次硼替佐米調(diào)整為每周1次[9]。但通過劑量及周期調(diào)整只能暫緩BIPN的進(jìn)展，并不能減輕患者的癥狀。因此許多MM的患者因不堪BIPN的折磨而放棄治療。

目前關(guān)注的焦點(diǎn)是減輕BIPN癥狀的藥物，許多藥物被應(yīng)用于治療BIPN，但都因缺乏結(jié)論性研究而無法被廣泛推廣。加巴噴丁作為拮抗BIPN的新興藥物，自應(yīng)用于硼替佐米所致的周圍神經(jīng)病變以來，取得了良好的效果。本研究治療組22例患者，治療前NCI-CTCAE 4.0周圍神經(jīng)病變分級(jí)：1級(jí)PN 13例、2級(jí)PN 8例、3級(jí)PN 1例，治療后臨床痊愈、顯效、有效例數(shù)分別為6例、1例、8例，無效7例，ORR 為68.2%，而對(duì)照組僅為28.6%，治療組治療效果明顯，且通過顯著性檢驗(yàn)(P<0.05)。神經(jīng)電生理指標(biāo)，治療后與對(duì)照組比較有意義(P<0.05)。因此本研究證實(shí)加巴噴丁可顯著緩解BIPN，改善生活質(zhì)量。

近年來，因加巴噴丁在治療BIPN上的地位逐漸提升，治療的機(jī)制也在探索中，有研究表明加巴噴丁可通過作用于脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)神經(jīng)元和脊髓背角神經(jīng)元上的電壓門控鈣通道中的α2δ-1亞單位。加巴噴丁作用于DRG神經(jīng)元α2δ-1亞單位時(shí)，抑制Ca2+內(nèi)流，使興奮性突觸傳遞減少，減輕周圍神經(jīng)病變癥狀[10]；加巴噴丁作用于脊髓背角神經(jīng)元時(shí)，抑制了Ca2+從脊髓L5平面向DRG神經(jīng)元平面的轉(zhuǎn)運(yùn)，使的DRG神經(jīng)元的Ca2+趨近于正常水平，從而達(dá)到止痛作用[11]。加巴噴丁作用于突觸前膜鈣通道，使得突觸前膜的鈣通道密度降低，因此介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽以及P物質(zhì)等這些神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而減輕BIPN導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，減輕PN癥狀[12]。谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，從突觸前膜釋放，引起中樞內(nèi)傳入神經(jīng)纖維末端釋放過量的谷氨酸，作用于NMDA受體，從而引起興奮引發(fā)痛覺，加巴噴丁對(duì)NMDA受體激活的離子電流有明顯的抑制作用，周圍的疼痛信息及 P物質(zhì)引起的異常沖動(dòng)同時(shí)被抑制[13]。硼替佐米殺傷骨髓瘤細(xì)胞的機(jī)制是通過作用于NF-κB通路發(fā)揮作用，但在DRG神經(jīng)元中觀測(cè)到NF-κB通路的激活可促進(jìn)下游的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的增殖，從而達(dá)到細(xì)胞修復(fù)的作用，但這個(gè)機(jī)制與硼替佐米發(fā)揮作用的機(jī)制相反，還需進(jìn)一步研究。加巴噴丁是一種γ-氨基丁酸的類似物，能抑制突觸前γ-氨基丁酸的釋放，增加脊髓去甲腎上腺素的釋放，去甲腎上腺素激活腎上腺素能受體，而腎上腺素能受體的主要作用是激活下行至脊髓的疼痛抑制通路，從而痛覺神經(jīng)傳遞受到抑制[14]。BIPN機(jī)制目前尚不明確，而加巴噴丁治療BIPN的機(jī)制仍在探索中，涉及的靶點(diǎn)亦眾多，對(duì)其兩者的關(guān)聯(lián)仍需要將來更廣泛、更深入的研究。

硼替佐米作為MM的一線治療藥物之一，它的問世提高了MM治療有效率，但其治療過程中所產(chǎn)生最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性之一BIPN卻也是限制其廣泛應(yīng)用的最大阻力，許多患者因?yàn)锽IPN被迫停止化療，甚至放棄治療。針對(duì)化療藥物所致的PN目前尚未有特效藥物可以治療，都以對(duì)癥止痛營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主，加巴噴丁用于治療化療藥所導(dǎo)致PN以來，能明顯改善患者癥狀，減輕患者疼痛。本研究觀測(cè)到的加巴噴丁的副作用為惡心、嗜睡、頭暈，副作用較輕，患者可耐受，本研究中沒有因難以耐受加巴噴丁副作用而退出治療的患者。但加巴噴丁最佳劑量仍需大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，同時(shí)也需要進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究闡明加巴噴丁治療BIPN的機(jī)制，以期能造福更多飽受腫瘤化療后周圍神經(jīng)病變的患者。