劉一波，周保昌，丁 鑫，阿古拉，李旻輝,,3

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙 古包頭 014040；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020）

蒙醫(yī)瀉脈劑是基于蒙醫(yī)清除療法中的脈瀉療法而形成極具民族特色的一種傳統(tǒng)方劑類型。瀉脈劑主要通過藥物給予脈道刺激，從而柔和開通脈道，使疾病從脈道、尿道排出體外，以達(dá)到治療目的[1]。瀉脈劑應(yīng)用范圍廣泛，包括痹病、痛風(fēng)、陳熱、脈傷、不孕等多系統(tǒng)、多種類疾病[2]。現(xiàn)今臨床主要運(yùn)用瀉脈劑對(duì)脈道疾病、黃水積聚癥和水腫等組織間液體積聚性疾病或癥狀進(jìn)行干預(yù)。同時(shí)瀉脈劑也是糾正其他瀉法治療不當(dāng)?shù)寞煼?，所以瀉脈劑在蒙醫(yī)排除療法中具有重要作用?！睹舍t(yī)方劑全書》[3]廣泛收集了蒙醫(yī)藥眾多典籍，歷代醫(yī)家常用的藥方、偏方及秘方，可以較全面展示蒙醫(yī)瀉脈劑的組方和運(yùn)用。本研究基于R語言技術(shù)，運(yùn)用聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、頻數(shù)分析等數(shù)據(jù)挖掘手段對(duì)瀉脈劑組方規(guī)律進(jìn)行探究，以期為臨床瀉脈劑的應(yīng)用提供有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源搜集《蒙醫(yī)方劑全書》中所收錄標(biāo)明瀉脈劑的方劑，共36首方劑，含137味蒙藥，并以此為分析資料建立數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索策略及納入標(biāo)準(zhǔn)以瀉脈為關(guān)鍵詞對(duì)《蒙醫(yī)方劑全書》進(jìn)行手動(dòng)檢索，由兩名研究人員分別進(jìn)行獨(dú)立檢索，對(duì)于書中將方劑性質(zhì)標(biāo)明為瀉脈劑的方劑及功效為瀉脈的方劑全部予以納入。對(duì)于有疑問的部分交由團(tuán)隊(duì)討論決定。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范以1987年版《內(nèi)蒙古蒙藥材標(biāo)準(zhǔn)》[4]、2015年版《內(nèi)蒙古蒙藥材標(biāo)準(zhǔn)》（增補(bǔ)本）[5]及《中華本草（蒙藥卷）》[6]中記載的蒙藥正名為標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范方劑中的藥物名稱。如：狼毒膏規(guī)范為狼毒，制水銀規(guī)范為水銀，對(duì)于書中使用硇砂卻未標(biāo)明硇砂種類的方劑，依據(jù)鄧水蓉等[7]的考證，將硇砂規(guī)范為白硇砂。

1.4 數(shù)據(jù)處理與分析通過Excel 2013建立瀉脈劑方劑數(shù)據(jù)庫，由專人校對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，并將其轉(zhuǎn)化成可供統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)果，利用Microsoft Office Excel 2013對(duì)高頻藥物進(jìn)行頻數(shù)、頻率、藥物性味、藥物功效分析。運(yùn)用R studio軟件對(duì)方劑中高頻藥物進(jìn)行層次聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等挖掘技術(shù)處理。同時(shí)運(yùn)用Cytoscape 3.6.1對(duì)36首蒙藥方劑用藥進(jìn)行可視化，并對(duì)頻數(shù)〉1的蒙藥進(jìn)行交互作用可視化處理。

2 結(jié) 果

2.1 描述性結(jié)果分析36首蒙藥方劑和所運(yùn)用的蒙藥交互作用可視化處理結(jié)果見圖1。運(yùn)用Microsoft Office Excel 2013進(jìn)行數(shù)據(jù)透視操作，對(duì)出現(xiàn)頻數(shù)≥5藥物分別以頻數(shù)、頻率、藥性、藥味、功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

圖1 36首蒙藥瀉脈劑網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

2.1.1 藥物頻數(shù)、頻率分析 納入36首方劑中包含137味蒙藥，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)410次，對(duì)其進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，出現(xiàn)頻數(shù)≥5的藥物共23味，總使用頻數(shù)224次，占總頻數(shù)的54.63%，其中使用頻數(shù)最高的藥物為斑蝥（34次），使用頻率為94.44%，使用頻數(shù)明顯高于其他藥物。將出現(xiàn)頻數(shù)≥5的蒙藥依次排列，具體見表1。

表1 高頻藥物使用頻數(shù)、頻率表（頻數(shù)≥5）

2.1.2 藥物性味分析 依據(jù)1987年版《內(nèi)蒙古蒙藥材標(biāo)準(zhǔn)》和《中華本草（蒙藥卷）》對(duì)出現(xiàn)頻數(shù)≥5的23味藥物進(jìn)行藥性、藥味統(tǒng)計(jì)。通過統(tǒng)計(jì)分析瀉脈劑中高頻藥物的性味使用發(fā)現(xiàn)，高頻藥物藥性共出現(xiàn)229次，主要是溫、涼、平，其中使用頻數(shù)最多為溫性80次（34.93%），其次為涼性71次（31.00%）、平性54次（23.58%）、寒性11次（4.80%）、熱性8次（3.49%)、重性5次（2.18%）。統(tǒng)計(jì)分析瀉脈劑高頻藥物的藥味共出現(xiàn)376次，主要是苦味和辛味。其中頻率最高的是辛味106次（28.19%），其次為苦味104次（27.66%）。（見圖2～3）

圖2 高頻藥物藥性使用頻率環(huán)形圖

圖3 高頻藥物藥味使用頻率環(huán)形圖

2.1.3 藥物功效分析 根據(jù)1987年版《內(nèi)蒙古蒙藥材標(biāo)準(zhǔn)》和《中華本草（蒙藥卷）》分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)23味高頻藥物（使用頻數(shù)≥5）功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共涉及功效37種，總頻數(shù)714次，其中頻數(shù)最多的功效為利尿93次，其次為消腫86次，依據(jù)頻數(shù)排名前10的功效見圖4。

圖4 高頻藥物功效頻數(shù)圖

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則是用來發(fā)現(xiàn)在同一事件中出現(xiàn)的不同項(xiàng)的相關(guān)性，即找出事物中頻繁發(fā)生的項(xiàng)和屬性的所有子集，以及項(xiàng)目之間的相互關(guān)聯(lián)性[8]。使用從瀉脈劑中篩選出頻數(shù)≥5的23味蒙藥建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用R語言的arules程序包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并使用Apriori建模進(jìn)一步挖掘藥物之間的配伍關(guān)系，設(shè)置參數(shù)：支持度為0.20，置信度為0.85，提升度為2。共得出34條關(guān)聯(lián)規(guī)則。由表2可知：白硇砂?斑蝥支持度最高，其支持度為50%；斑蝥、紅花、螃蟹?白豆蔻及紅花、螃蟹?白豆蔻提升度最高，其提升度均為2.77。（見表2、圖5～7）

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化圖

圖6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則組合矩陣圖

圖7 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

2.3 藥物聚類分析本研究采用R語言層次聚類算法，對(duì)瀉脈劑中頻數(shù)≥5的23味蒙藥進(jìn)行聚類，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入R平臺(tái)，設(shè)定聚為4類，生成聚類樹狀圖。C1為麝香和白硇砂；C2為斑蝥；C3為訶子、草烏、木香、光明鹽、蝸牛、銀朱、藜蘆、水銀、狼毒、肉豆蔻；C4為蓽茇、螃蟹、冬葵果、白豆蔻、紅花、滑石、海金沙、肉桂、石榴、芫荽子。（見圖8）

圖8 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

蒙醫(yī)脈瀉療法又稱為利尿療法[9]。脈瀉療法在臨床上應(yīng)用較為廣泛，是驅(qū)痞積、黃水病、痞水腫、腎病、瘰疬、脈傷之佳法[10]。瀉脈劑是基于脈瀉療法而形成的一類具有收斂、擴(kuò)張血管及利尿功能的方劑。瀉脈劑通過將沉于深處的陳舊疾病以毛細(xì)血管為路徑運(yùn)送到尿液，由尿道排出體外，從而達(dá)到治療目的[11]。瀉脈劑依據(jù)其臨床用法主要分為開路藥、啟病藥、主藥和配藥。本研究通過對(duì)《蒙醫(yī)方劑全書》中收錄的瀉脈劑進(jìn)行收集整理并對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，從而探索瀉脈劑的組方用藥規(guī)律。

將《蒙醫(yī)方劑大全》中收錄的36首瀉脈劑及所涉及的23味高頻蒙藥（使用頻數(shù)≥5）進(jìn)行分析，結(jié)果表明出現(xiàn)頻數(shù)前5的蒙藥分別為斑蝥（34次）、白硇砂（18次）、麝香（15次）、螃蟹（15次）、訶子（13次）、白豆蔻（13次），其中斑蝥出現(xiàn)頻數(shù)最多，使用頻率為94.44%，其使用頻率遠(yuǎn)高于其他藥物，與臨床中對(duì)斑蝥作為瀉脈劑主藥的定位相吻合。斑蝥味苦、辛，性平，有大毒，具有利尿、逐瀉脈疾、攻毒等功效?！毒е楸静荨穂12]云：“斑蝥疏瀉脈病?！薄端牟酷t(yī)典》[13]也有記載：“斑蝥瀉脈疾?！卑醉猩拔断?、苦、辛，性溫，效銳、重、糙，有小毒。《金光注釋集》[14]中記載：“殺蟲，瀉脈疾，炭疽，生肌，利小便?！薄睹伤庒t(yī)方匯編》記載八味海金沙散中白硇砂與海金沙、螃蟹等配伍治療小便不利，閉尿。主要功效為利尿、瀉脈疾等。麝香味辛、苦性涼，效鈍、輕、燥、膩，具有解毒、殺粘、開竅等功效?！稛o誤蒙藥鑒》[15]中記載：“麝香對(duì)眼疾，脈疾，中風(fēng)，疫病特效?！斌π肺断?，性涼，具有利尿、消水腫的功效?！睹舍t(yī)藥選編》記載，螃蟹搭配冬葵果、蒺藜構(gòu)成三味蒺藜湯可用于治療尿閉、水腫等疾病。訶子味澀，性平?！逗艉捅氐铝啞酚涊d：“滋補(bǔ)身體，溫胃消食，調(diào)理體素，治赫依、協(xié)日、巴達(dá)干等所致的諸疾?！笨梢娫跒a脈劑配伍在攻逐水飲的同時(shí)也考慮到對(duì)于脾胃的顧護(hù)，達(dá)到培護(hù)正氣的目的。白豆蔻味苦、辛，性溫，效輕、燥、銳、膩，具有溫中消食的功效。《觀者之喜》中記載的七味白豆蔻散，四味石榴散均以白豆蔻為調(diào)整脾胃功能的核心藥物。訶子和白豆蔻作為瀉脈劑中的高頻藥物，以顧護(hù)脾胃為主要功效，側(cè)面展示了瀉脈劑的組方中并非單純的瀉脈、利尿，對(duì)于脾胃的固護(hù)同樣是很重要的思路構(gòu)成。

聚類分析是一種常用的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，也是進(jìn)行無監(jiān)督探索性數(shù)據(jù)挖掘的主要方法。聚類分析可以自動(dòng)將一個(gè)數(shù)據(jù)集劃分為多個(gè)類型，從而發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)中隱含的分類規(guī)律[16]。通過將高頻藥物聚為四類，可以發(fā)現(xiàn)聚類方一由麝香和白硇砂組成。這兩味藥分別是寒性病啟病藥和熱性病啟病藥中的代表藥物，均可對(duì)斑蝥的功效進(jìn)行加強(qiáng)和引導(dǎo)，主要針對(duì)單純的下焦疾病。兩者在使用和定位上與中醫(yī)方劑的臣藥相似。聚類方二只有斑蝥一味藥，印證了斑蝥在瀉脈劑中的重要地位?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明斑蝥的主要成分斑蝥素及其衍生物可以通利水道，是一種很強(qiáng)的利尿劑[17]。同時(shí)斑蝥具有增強(qiáng)免疫、升高白細(xì)胞、抗炎和抗腫瘤作用[18]。聚類方三由訶子（解毒）、草烏（殺“粘”、燥“協(xié)日烏素”）、木香（破痞、調(diào)元）、光明鹽（溫中消食）、蝸牛（利尿消腫）、銀朱（清熱、止腐）、藜蘆（催吐、瀉下）、水銀（燥“協(xié)日烏素”）、狼毒（瀉下、消腫）、肉豆蔻（調(diào)胃火）組成。聚類方三主要通過寒熱并用，補(bǔ)瀉同施，內(nèi)外同治完成對(duì)疾病的干預(yù)，用藥相對(duì)比較全面，是臨床中依據(jù)不同情況的疾病進(jìn)行辨證論治的具體表現(xiàn)。萬偉中等[19]通過小鼠水負(fù)荷模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與生理鹽水組比較，生、醋狼毒低、高劑量組均能明顯增加大鼠排尿量。聚類方四由螃蟹（利尿、消水腫）、滑石（利尿、清熱、破痞）、冬葵果（通脈、利尿）、海金沙（利尿、消水腫）、蓽茇（溫中散寒）、石榴（調(diào)理胃火、消食）、白豆蔻（溫中消食）、芫荽子（祛巴達(dá)干、消食、開胃）、肉桂（調(diào)胃火、止瀉）和紅花（調(diào)經(jīng)清肝）組成，以利尿消腫為主同時(shí)搭配調(diào)胃溫中?！睹舍t(yī)藥方匯編》中由蓽茇、白豆蔻、肉桂等為核心藥物組成的十味蛇床子散可治療消化不良、食積，其組方體現(xiàn)了治病求本的治療原則。聚類方四適宜于針對(duì)病在中焦引發(fā)的水液代謝不利的疾病。徐富一等[20]研究表明滑石具有一定的利尿作用。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共得到34條關(guān)聯(lián)藥物組合，其中白硇砂配伍斑蝥的支持度最高，為50%。，其次為螃蟹配伍斑蝥、麝香配伍斑蝥、白豆蔻配伍斑蝥等，關(guān)聯(lián)規(guī)則表明這些藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率比較高，且都與斑蝥相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步體現(xiàn)了斑蝥在瀉脈劑中的重要位置。在臨床應(yīng)用中這些都是使用頻率較高的主藥、開路藥、啟病藥的搭配，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析初步展現(xiàn)了瀉脈劑以斑蝥為核心，依據(jù)不同疾病性質(zhì)搭配相應(yīng)藥物的組方規(guī)律，揭示了瀉脈劑的部分核心組合。

為了確保臨床用藥安全，我們對(duì)瀉脈劑高頻蒙藥進(jìn)行安全用藥分析，發(fā)現(xiàn)其中有7味蒙藥（斑蝥、白硇砂、藜蘆、銀朱、水銀、狼毒、草烏）具有毒性。古人已經(jīng)意識(shí)到毒性藥物的用藥安全問題，并且在傳統(tǒng)的方劑配伍中也有明顯的體現(xiàn)。王夢(mèng)德等[21]對(duì)草烏、草烏配伍訶子水煎液中雙酯型二萜類生物堿（烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿）的含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果3種生物堿溶出率分別降低22.7%、66.3%、98.4%，證實(shí)草烏配伍訶子具有解毒作用。李杰等[22]研究表明毒性藥物可以通過炮制、用法、劑型、配伍等方式進(jìn)行減毒。

綜上所述，《蒙醫(yī)方劑全書》中瀉脈劑多用辛、苦味藥，佐以咸、甘味藥。瀉脈劑多以辛開苦降為主，佐以咸軟甘緩之品，與中醫(yī)利尿劑中祛除病邪的思路相契合。功效主要圍繞消腫、止痛、祛赫依等引導(dǎo)疾病從尿道或者脈道通過尿液或汗液排出，與中醫(yī)對(duì)于水液代謝失常疾病的治療法則“開鬼門，潔凈腑[23]”相一致。在運(yùn)用利尿消腫藥的同時(shí)注意對(duì)脾胃的調(diào)理，依據(jù)疾病的不同針對(duì)具體的疾病從而形成不同的處方。但是由于瀉脈劑存方量相對(duì)較小，數(shù)據(jù)分析不可避免地受到噪聲影響，而且因?yàn)槿狈εR床數(shù)據(jù)，我們未將使用劑量及方劑使用頻率進(jìn)行加權(quán)操作，因此還需要在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下結(jié)合臨床辨證使用。今后對(duì)于瀉脈劑的研究需在臨床中收集脈瀉療法的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析瀉脈劑，并制定規(guī)范、系統(tǒng)的用藥配方標(biāo)準(zhǔn)。