徐港港 ，馬春蓮 ，2，3*，楊 翼 ，2，3

（1.武漢體育學(xué)院 健康科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430079；2.武漢體育學(xué)院 體質(zhì)監(jiān)測(cè)與慢病干預(yù)研究中心，湖北 武漢 430079；3.武漢體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練監(jiān)控湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430079）

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2021年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4 100萬(wàn)人死于非傳染性疾病，而因糖尿病心血管并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病死亡的約有1 790萬(wàn)人，占非傳染性疾病總死亡人數(shù)的44%。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等疾病常見的病理表現(xiàn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈鈣化的發(fā)病率隨年齡的增加而增加，70歲以上的男性和女性動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率分別是90%和67%（Liu et al.，2015）。羥基磷灰石在血管壁中大量堆積是導(dǎo)致血管鈣化發(fā)生的主要原因。有證據(jù)顯示，血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMCs）、內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，ECs）、干/祖細(xì)胞等直接或間接參與調(diào)控了羥基磷灰石的沉積，在血管鈣化的發(fā)生中發(fā)揮了關(guān)鍵作用（周子皓等，2020）。

久坐以及不良的飲食習(xí)慣是引發(fā)血管鈣化及其他心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。規(guī)律運(yùn)動(dòng)在促進(jìn)心血管健康，降低心血管疾病死亡率方面具有重要作用。研究表明，運(yùn)動(dòng)能有效調(diào)節(jié)血壓、血糖及血脂指數(shù)，降低心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（Aengevaeren et al.，2020）。前期研究顯示，運(yùn)動(dòng)能改善動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化（王帝之等，2019）。然而，血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展是由多種細(xì)胞廣泛參與的復(fù)雜過(guò)程。運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的調(diào)控及其潛在的分子機(jī)制尚不清楚。因此，本文論述了血管鈣化的形成，總結(jié)了運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的調(diào)控作用及其分子機(jī)制，凝練出了預(yù)防和輔助治療血管鈣化的運(yùn)動(dòng)方案。

1 血管鈣化的發(fā)生

血管鈣化是由多種因素誘導(dǎo)羥基磷灰石堆積于血管壁的病理現(xiàn)象。根據(jù)鈣化發(fā)生的部位可分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，前者主要發(fā)生于動(dòng)脈粥樣硬化，影響斑塊的穩(wěn)定性（Durham et al.，2018）；后者多發(fā)生于慢性腎病和糖尿病，引發(fā)動(dòng)脈壁硬化，降低血管順應(yīng)性，促進(jìn)血壓升高（Mizobuchi et al.，2009）。血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及干/祖細(xì)胞等廣泛參與了血管鈣化發(fā)生發(fā)展的調(diào)控（圖1）。

圖1 血管鈣化的發(fā)生Figure 1. Occurrence of Vascular Calcification

1.1 平滑肌細(xì)胞與血管鈣化的形成

平滑肌細(xì)胞是構(gòu)成血管中膜的主要細(xì)胞類型，作為非終末細(xì)胞表現(xiàn)為收縮型、成骨型和合成型等不同表型。在正常情況下VSMCs表現(xiàn)為收縮型，收縮產(chǎn)生壓力來(lái)維持正常的血壓。在高糖、炎癥刺激等異常情況下，VSMCs會(huì)從收縮型向成骨型轉(zhuǎn)換，使收縮型特異蛋白平滑肌22α（smooth muscle 22α，SM22α）、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）等表達(dá)下降，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 2（runt related transcription factor 2，Runx2）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）等成骨型特異蛋白表達(dá)上升（Leopold，2015）。有證據(jù)表明，VSMCs的表型轉(zhuǎn)換與血管鈣化的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)線粒體釋放大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）把低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）氧化為氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）并堆積于血管壁，誘發(fā)VSMCs由收縮型向成骨型轉(zhuǎn)換，進(jìn)而引發(fā)血管鈣化（Kattoor et al.，2017）。在動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等疾病中，炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）以及ROS會(huì)促進(jìn)ox-LDL的增加，使VSMCs的Runx2、OCN、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表達(dá)顯著上調(diào)（Bostr?m et al.，2011），提示VSMCs的表型轉(zhuǎn)換是血管鈣化發(fā)展中的關(guān)鍵步驟。

基質(zhì)Gla蛋白（matrix Gla protein，MGP）是一種主要由VSMCs分泌的維生素K依賴的蛋白，被認(rèn)為是天然鈣化抑制因子。正常情況下，VSMCs分泌的基質(zhì)囊泡中包含MGP，能夠抑制血管鈣化（Barrett et al.，2018）。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，在鈣化誘導(dǎo)的VSMCs分泌的基質(zhì)囊泡中MGP缺乏，而鈣化促進(jìn)因子基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinases 2，MMP2）活性增強(qiáng)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鈣化誘導(dǎo)的VSMCs分泌的基質(zhì)囊泡會(huì)誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，從而使血管發(fā)生鈣化（Kapustin et al.，2011）。衰老也是血管鈣化的重要影響因素，研究發(fā)現(xiàn)伴隨血管的衰老，血管中MGP的表達(dá)下降，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）、骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）等表達(dá)增加，這些VSMCs成骨型特異蛋白的表達(dá)增加又會(huì)進(jìn)一步加重血管鈣化（Bj?rklund et al.，2020）。

外泌體是一類由多種細(xì)胞分泌的可在細(xì)胞和組織間發(fā)揮重要調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）。近期研究發(fā)現(xiàn)，VSMCs可通過(guò)外泌體調(diào)控血管鈣化（Qin et al.，2021）。有報(bào)道稱，鈣化血管來(lái)源的外泌體中MGP含量降低，羥基磷灰石含量升高（Kapustin et al.，2015），而將鈣化血管中VSMCs來(lái)源的外泌體和正常VSMCs共培養(yǎng)可以誘導(dǎo)正常VSMCs向成骨型分化（Pan et al.，2020）。與此類似，將高糖培養(yǎng)的ECs來(lái)源外泌體用于VSMCs的共培養(yǎng)，除引發(fā)線粒體功能障礙外也會(huì)誘導(dǎo)VSMCs向成骨型轉(zhuǎn)換（Li et al.，2019）。動(dòng)脈粥樣硬化的研究也發(fā)現(xiàn)，在硬化斑塊纖維帽的微鈣化灶內(nèi)也存在鈣化的外泌體（Kelly-Arnold et al.，2013）。此外，有證據(jù)表明，外泌體中存在許多微小RNA（microRNA，miRNA）。在生理及病理情況下，miRNA可通過(guò)上調(diào)Runx2的表達(dá)和激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)調(diào)控VSMCs的表型轉(zhuǎn)換從而調(diào)節(jié)血管鈣化（Zhang et al.，2018）。

1.2 內(nèi)皮細(xì)胞與血管鈣化的形成

ECs是構(gòu)成血管壁內(nèi)膜的單層細(xì)胞，參與調(diào)控血壓、血管再生，維持血管穩(wěn)態(tài)。當(dāng)內(nèi)皮功能失調(diào)時(shí)會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激加強(qiáng)、炎癥反應(yīng)、血栓形成，刺激血管引發(fā)血管鈣化。類似于VSMCs，ECs也具有多向分化潛能。當(dāng)血管內(nèi)鈣化抑制因子和促進(jìn)因子調(diào)控失衡時(shí)，ECs會(huì)發(fā)生內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT），失去內(nèi)皮細(xì)胞特征并逐漸向間充質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致黏附能力下降，而侵襲、遷移能力增強(qiáng)。多種小鼠模型的研究證據(jù)表明，在血管鈣化中存在內(nèi)皮功能障礙和EndMT，提示EndMT參與了血管鈣化的調(diào)控（Zhang et al.，2021）。在MGP敲除的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，由于MGP的缺乏降低了對(duì)鈣化促進(jìn)因子BMP的抑制，進(jìn)而使BMP活化增強(qiáng)并引發(fā)EndMT的發(fā)生，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化（Yao et al.，2015）。Bostr?m等（2016）對(duì)高脂肪高膽固醇喂養(yǎng)的ApoE轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，EndMT促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化向血管鈣化的轉(zhuǎn)變。有證據(jù)顯示，TNF-α和白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等炎癥因子可通過(guò)下調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2）的表達(dá)來(lái)促進(jìn)EndMT的發(fā)生，進(jìn)而上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白9（bone morphogenetic protein 9，BMP-9）的表達(dá)進(jìn)一步誘導(dǎo)血管鈣化（Sanchez-Duffhues et al.，2019）。

微囊泡是細(xì)胞和組織間物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及信息傳遞的重要載體。ECs產(chǎn)生的微囊泡（endothelial microparticles，EMPs）在血管鈣化中也發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，如運(yùn)輸BMP-2和Ca，誘導(dǎo)血管鈣化。研究發(fā)現(xiàn)，用TNF-α刺激ECs會(huì)導(dǎo)致BMP-2表達(dá)增加和EMPs的分泌增強(qiáng)，深入研究發(fā)現(xiàn)這些EMPs中包含大量BMP-2，通過(guò)EMPs轉(zhuǎn)運(yùn)到VSMCs調(diào)控其向成骨型分化和促進(jìn)血管鈣化（Buendia et al.，2015）。血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。在炎癥刺激下，ECs會(huì)分泌包含大量miRNA的EVs，靶向血管周圍細(xì)胞，通過(guò)上調(diào)PDGF的表達(dá)誘導(dǎo)VSMCs增殖、遷移及向成骨型轉(zhuǎn)換，促進(jìn)血管炎癥并加速血管鈣化（Ouyang et al.，2018）。將自發(fā)性高血壓大鼠血管來(lái)源的ECs與正常大鼠血管來(lái)源的VSMCs共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6天后VSMCs中鈣沉積及ALP活性顯著升高，深入研究發(fā)現(xiàn)高血壓狀態(tài)下ECs通過(guò)上調(diào)MMP-2和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）促進(jìn)了血管鈣化（Meng et al.，2018）。

1.3 干/祖細(xì)胞與血管鈣化的形成

干細(xì)胞是具有多向分化潛能的細(xì)胞。在體內(nèi)的骨髓、外周血、腦、血管壁等組織有適合干/祖細(xì)胞存在的特定環(huán)境，這種特定環(huán)境被稱為干/祖細(xì)胞“生態(tài)位”。在血管壁中 ，平 滑 肌 祖 細(xì) 胞（smooth muscle progenitor cells，SMPCs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）、造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cells，HSCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）駐留或遷移至血管內(nèi)皮下區(qū)和血管外膜區(qū)，通過(guò)儲(chǔ)存、釋放和回收多種細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)血管壁內(nèi)穩(wěn)態(tài)（Yu et al.，2018）。有證據(jù)表明，血管常駐的SMPCs、EPCs、MSCs以及循環(huán)的HSCs在調(diào)節(jié)VSMCs表型轉(zhuǎn)換、新內(nèi)膜生成、血管內(nèi)皮修復(fù)及再內(nèi)皮化、炎癥反應(yīng)、血管骨化和礦化中扮演了重要角色（Leszczynska et al.，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，在血管壁中存在一些細(xì)胞表達(dá)Sca-1、c-kit、CD34、CD90等干細(xì)胞的標(biāo)志物以及CD73、CD45等間充質(zhì)干細(xì)胞的標(biāo)志物，這些細(xì)胞具有很高的向成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞分化的潛能，能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中鈣化斑塊的發(fā)展（Yu et al.，2018）。內(nèi)皮的功能完整性對(duì)于防止血管鈣化發(fā)展至關(guān)重要，EPCs可促進(jìn)受損內(nèi)皮再生，維持血管完整性，而EPCs數(shù)量的下降可增加動(dòng)脈粥樣硬化（Leszczynska et al.，2018）。伴隨血管衰老，基質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的ROS，從而引發(fā)HSCs的衰老和EPCs的分化障礙（Yu et al.，2018），誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化。MSCs是一種具有很強(qiáng)可塑性的干細(xì)胞，在不同條件下能分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和肌細(xì)胞等多種細(xì)胞類型。在炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管損傷后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（transforming growth factor β1，TGF-β 1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子 1（stromal cell derived factor-1，SDF-1）、PDGF等因子的激活可誘導(dǎo)骨髓來(lái)源MSCs遷移到受損血管壁，上調(diào)血管中OCN的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞生成并誘導(dǎo)主動(dòng)脈鈣化（Wang et al.，2014）。將MSCs與ECs或軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)，可提高細(xì)胞ALP的活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞和血管生成（Freeman et al.，2016）。此外，相較于正常小鼠，動(dòng)脈粥樣硬化小鼠來(lái)源的MSCs顯示出更高的骨化能力（Leszczynska et al.，2016），提示異常的環(huán)境刺激可促使MSCs發(fā)生骨化而引發(fā)血管鈣化。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的調(diào)控

作為一種非藥物手段，運(yùn)動(dòng)在防治慢性疾病、降低死亡率、促進(jìn)心血管健康、提高生活質(zhì)量方面日益受到關(guān)注。心血管的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常會(huì)引起動(dòng)脈血管內(nèi)膜形成粥樣斑塊誘發(fā)血管損傷。運(yùn)動(dòng)可以提高血漿中高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平，降低LDL和甘油三酯水平，減少脂質(zhì)在血管內(nèi)膜下層聚集，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（王帝之等，2019；Muscella et al.，2020）。運(yùn)動(dòng)還能使病理狀態(tài)下異常的血壓、血糖、血脂水平趨于正常，穩(wěn)定血管功能狀態(tài)（王瀠等，2021）。研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運(yùn)動(dòng)還能降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小，緩解血管的炎癥反應(yīng)（Yang et al.，2017），從而有效抑制斑塊鈣化灶的形成，緩解血管鈣化。運(yùn)動(dòng)還可以增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膠原蛋白、彈性蛋白含量以及斑塊纖維帽厚度，減少脂質(zhì)并增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性（Fiuza-Luces et al.，2018）。

2.1 有氧耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的調(diào)控

身體活動(dòng)水平是影響運(yùn)動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。值得注意的是，有報(bào)道稱在低水平的身體活動(dòng)中，運(yùn)動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)（Delaney et al.，2013）；在高水平的身體活動(dòng)中，運(yùn)動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)（Laddu et al.，2017）。在專業(yè)運(yùn)動(dòng)員中冠狀動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患病率比一般人高，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)員比非高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)員高（Aengevaeren et al.，2020）。經(jīng)歷過(guò)高強(qiáng)度、高運(yùn)動(dòng)量耐力訓(xùn)練的中老年運(yùn)動(dòng)員，冠狀動(dòng)脈鈣化指數(shù)和心肌纖維化的發(fā)生率比一般人高（Parry-williams et al.，2021）。但目前并沒(méi)有直接證據(jù)證明高水平耐力運(yùn)動(dòng)員發(fā)生心血管事件的概率比低水平運(yùn)動(dòng)員高，所以高水平耐力運(yùn)動(dòng)易引發(fā)血管鈣化的結(jié)果令人困惑。近期對(duì)硬化斑塊的形態(tài)學(xué)研究為解除這一困惑提供了線索。研究發(fā)現(xiàn)，在耐力運(yùn)動(dòng)員動(dòng)脈中最易導(dǎo)致心血管事件發(fā)生并產(chǎn)生最差預(yù)后的混合斑塊較少，而與最佳無(wú)事故生存相關(guān)的鈣化斑塊較多（Aengevaeren et al.，2020）。更值得注意的是，他汀類是治療動(dòng)脈硬化的常用藥物，在降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積和心血管風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也會(huì)促進(jìn)斑塊鈣化。高水平耐力運(yùn)動(dòng)應(yīng)該是如他汀類藥物那樣產(chǎn)生了促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊鈣化的效果，使斑塊更加穩(wěn)定而不至于破裂產(chǎn)生心血管事件，是一種運(yùn)動(dòng)性的適應(yīng)。太極拳是以有氧運(yùn)動(dòng)為主的中國(guó)傳統(tǒng)項(xiàng)目。Mori等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月的太極拳運(yùn)動(dòng)（60 min/次，3次/周）除能降低老年人體質(zhì)量、腰圍外，還能使心踝血管指數(shù)（cardio-ankle vascular index，CAVI）從基礎(chǔ)狀態(tài)的8.44顯著降到8.20，顯示出太極拳降低中心動(dòng)脈硬度的良好效應(yīng)。然而，當(dāng)運(yùn)動(dòng)頻率從3次/周降到2次/周后，太極拳改善老年人體成分的有益作用雖然存在，而降低血管硬度的顯著效應(yīng)卻消失了（Mori et al.，2020），提示運(yùn)動(dòng)頻率是運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管硬度，改善血管順應(yīng)性的重要參數(shù)，需達(dá)到至少3次/周才能起到較好的干預(yù)效果。

2.2 力量訓(xùn)練對(duì)血管鈣化的調(diào)控

Maeda等（2006）研究了下肢力量訓(xùn)練與血管鈣化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)老年男性[（64±1）歲]以60（°）/s的速度進(jìn)行12周雙側(cè)膝關(guān)節(jié)等速屈、伸運(yùn)動(dòng)后（100%1RM，10次/組，3組，2次/周），下肢肌肉力量和血清一氧化氮（NO）水平顯著升高，而主動(dòng)脈PWV（aortic PWV，aPWV）未發(fā)生顯著改變，說(shuō)明下肢的抗阻力量訓(xùn)練沒(méi)有增加中心動(dòng)脈鈣化，這與Cortez-Cooper等研究的抗阻運(yùn)動(dòng)增加中心動(dòng)脈鈣化的結(jié)果出現(xiàn)分歧。上肢和下肢抗阻力量訓(xùn)練對(duì)血管鈣化影響的對(duì)比研究似乎為這一分歧提供了答案。以70%1RM的負(fù)荷進(jìn)行一次性上肢或下肢的抗阻運(yùn)動(dòng)（上肢為背闊肌下拉和臥推，下肢為大腿的屈伸運(yùn)動(dòng)，8次/組，4組，2次/周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)上肢抗阻運(yùn)動(dòng)后主動(dòng)脈增強(qiáng)壓（augmentation pressure，AP）、AIx、75次心率校正增強(qiáng)指數(shù)（augmentation index normalized to 75 bpm，AIx75）顯著增加，而下肢抗阻運(yùn)動(dòng)后主動(dòng)脈反射波傳輸時(shí)間顯著降低（Tai et al.，2021），說(shuō)明相比于上肢，下肢的抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈硬度、脈搏反射的不利影響更小。綜合以上研究可見對(duì)于緩解血管鈣化和動(dòng)脈硬化來(lái)說(shuō)抗阻力量訓(xùn)練并不是一個(gè)很好的運(yùn)動(dòng)形式，尤其是長(zhǎng)期上肢以及全身的抗阻力量訓(xùn)練還可能增加動(dòng)脈鈣化。

2.3 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練對(duì)血管鈣化的調(diào)控

2.4 拉伸訓(xùn)練對(duì)血管鈣化的調(diào)控

絕經(jīng)后的久坐肥胖女性[（57±1）歲，BMI＞30 kg/m]進(jìn)行全身大肌群拉伸訓(xùn)練（最大關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)角度拉伸30 s，放松15 s，2次/組，1組，3次/周），運(yùn)動(dòng)使?jié)M分為20分的RPE＞18。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8周的拉伸訓(xùn)練能顯著降低肱動(dòng)脈收縮壓、主動(dòng)脈收縮壓、平均動(dòng)脈壓、主動(dòng)脈舒張壓、主動(dòng)脈AIx，但未能使心率、baPWV、aPWV和faPWV發(fā)生顯著變化（Wong et al.，2014）。中老年久坐者（40～80歲）進(jìn)行13周全身大肌群的拉伸訓(xùn)練（最大關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)角度拉伸20 s，重復(fù)3次，30～45 min，3次/周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)拉伸運(yùn)動(dòng)后頸動(dòng)脈血壓從（46±4）mmHg顯著降低到（40±3）mmHg，血管順應(yīng)性顯著增加了23%，肱動(dòng)脈收縮壓，平均動(dòng)脈壓、脈壓、頸動(dòng)脈舒張壓雖沒(méi)有發(fā)生顯著變化但有降低趨勢(shì)（Cortez-Cooper et al.，2008）。以上研究中由于受試者年齡、拉伸時(shí)間的不同使拉伸訓(xùn)練對(duì)血管功能各參數(shù)的影響不同，但總體上長(zhǎng)期拉伸訓(xùn)練對(duì)降低血管鈣化，提高順應(yīng)性方面發(fā)揮了積極作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，一次性軀干被動(dòng)靜態(tài)拉伸也能降低血管鈣化，提高動(dòng)脈順應(yīng)性。Ikebe等（2022）借助健身球?qū)?2名年輕健康男性（20～23歲）進(jìn)行軀干被動(dòng)拉伸。拉伸包含軀干前、后、側(cè)3個(gè)方位的6種動(dòng)作姿勢(shì)，每種姿勢(shì)維持30 s，相鄰動(dòng)作設(shè)30 s的放松（重復(fù)5次，30 min/次）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30 min的軀干被動(dòng)靜態(tài)拉伸能使cfPWV顯著降低，提示軀干的柔韌性練習(xí)能降低中央動(dòng)脈的鈣化，提高其順應(yīng)性。

3 運(yùn)動(dòng)調(diào)控血管鈣化的分子機(jī)制

運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物手段對(duì)心血管的有益作用已被熟知，運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的影響也日益受到學(xué)者們的關(guān)注。研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控VSMCs的表型轉(zhuǎn)換、提高血管內(nèi)皮功能、調(diào)控miRNA的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)血管鈣化發(fā)展，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管鈣化的分子機(jī)制Figure 2.Molecular Mechanism of Exercise Regulating Vascular Calcification

3.1 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控VSMCs的表型轉(zhuǎn)換改善血管鈣化

VSMCs由收縮表型向成骨型轉(zhuǎn)換可引發(fā)血管鈣化，而運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)恢復(fù)VSMCs的收縮表型來(lái)改善血管鈣化。Liu等（2021）對(duì)運(yùn)動(dòng)與VSMCs功能相關(guān)的35篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，HIIT和聯(lián)合運(yùn)動(dòng)對(duì)VSMCs的功能具有積極作用，而激烈的有氧運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合運(yùn)動(dòng)是促進(jìn)VSMCs擴(kuò)張反應(yīng)的最佳方式，尤其是運(yùn)動(dòng)周期超過(guò)12周能夠顯著增強(qiáng)血管的功能，并且對(duì)40歲以上患有高膽固醇血癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血管功能影響更加顯著。相比于青年大鼠，老年大鼠的VSMCs增殖能力加強(qiáng)并向合成表型轉(zhuǎn)換，平滑肌肌球蛋白重鏈1（smooth muscle myosin heavy chain 1，SM1）表達(dá)下降，而磷酸組蛋白H3和合成蛋白核糖體蛋白S6（phospho-histone H3 and of the synthetic protein ribosomal protein S6，rpS6）表達(dá)增加，10周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后大鼠冠狀動(dòng)脈收縮反應(yīng)增強(qiáng)、VSMCs增殖能力及rpS6表達(dá)下降，而SM1表達(dá)升高（Muller-Delp et al.，2018），提示長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控VSMCs的表型轉(zhuǎn)換逆轉(zhuǎn)增齡性的冠狀動(dòng)脈收縮障礙。Chen等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)能有效逆轉(zhuǎn)高血壓患者VSMCs質(zhì)膜上L型電壓門控通道的構(gòu)型，重塑血管平滑肌結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生了與治療心血管藥物類似的作用。8周中等強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以使自發(fā)性高血壓大鼠腸系膜小動(dòng)脈VSMCs收縮型蛋白鈣調(diào)蛋白（calponin）表達(dá)增加，而成骨型蛋白OPN的表達(dá)則下降，深入研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)上調(diào)了血管miRNA-145的表達(dá)及絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（protein kinase B，Akt）的磷酸化水平（Liao et al.，2018）。Zhang等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化Akt表達(dá)的降低顯著抑制了VSMCs收縮型標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)，增強(qiáng)了合成表型標(biāo)志物OPN的表達(dá)，而絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路與Akt的調(diào)控作用相反，說(shuō)明有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控Akt和MAPK信號(hào)通路的平衡維持自發(fā)性高血壓大鼠腸系膜小動(dòng)脈VSMCs的收縮表型。

3.2 運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮功能改善血管鈣化

血管內(nèi)皮位于血管壁最內(nèi)層，對(duì)于感應(yīng)血管微環(huán)境，維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。內(nèi)皮功能障礙與血管炎癥、血管收縮障礙以及血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。NO作為天然的血管擴(kuò)張劑在調(diào)控血壓、促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)、重塑血管基質(zhì)、減少血管炎癥和血管鈣化以及穩(wěn)定鈣化斑塊中發(fā)揮了重要作用（王秀芬等，2016）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，少至7天的運(yùn)動(dòng)就可以增強(qiáng)內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張功能，人體研究也發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張作用不僅是運(yùn)動(dòng)肌群產(chǎn)生的局部現(xiàn)象，而且是大肌肉群被激活后的系統(tǒng)反應(yīng)，潛在原因是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了NO的生物活性（Maiorana et al.，2003）。去卵巢引發(fā)的雌激素不足會(huì)導(dǎo)致血管鈣化，而去卵巢大鼠進(jìn)行8周自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)后，主動(dòng)脈鈣含量、內(nèi)皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和內(nèi)皮素 1（endothelin-1，ET-1）的表達(dá)下降（Park et al.，2008），提示運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控eNOS改善了動(dòng)脈內(nèi)皮功能，緩解了動(dòng)脈鈣化。衰老和高脂飲食會(huì)引發(fā)血管內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張受損導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，而整個(gè)生命周期的有氧運(yùn)動(dòng)可以顯著降低氧化應(yīng)激和血管炎癥，預(yù)防增齡和不良飲食導(dǎo)致的血管功能障礙（Gioscia-Ryan et al.，2021）。肥胖引發(fā)的內(nèi)皮功能紊亂也是產(chǎn)生心血管疾病的重要原因。Lee等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥相關(guān)因子IL-1β和caspase-1的基因以及蛋白表達(dá)上升，而12周的自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)抑制了NLRP3炎癥小體的產(chǎn)生和IL-1β、caspase-1的表達(dá)，促進(jìn)了NO的生成并改善了氧化應(yīng)激和炎癥誘發(fā)的血管功能障礙。循環(huán)EPCs由于可以歸巢到缺血性損傷部位來(lái)修復(fù)受損血管內(nèi)皮已經(jīng)成為治療心血管疾病的新靶點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)可以改變血管切應(yīng)力，增強(qiáng)eNOS的活性，而eNOS活性增加能誘導(dǎo)NO分泌進(jìn)而刺激骨髓釋放EPCs。人體研究發(fā)現(xiàn)，28天中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能減少穩(wěn)定型冠心病患者EPCs的凋亡，促進(jìn)循環(huán)EPCs的水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，最大運(yùn)動(dòng)負(fù)荷測(cè)試在增強(qiáng)患者血管擴(kuò)張能力的同時(shí)促進(jìn)了VEGF和NO的釋放（De Biase et al.，2014），提示運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)增強(qiáng)NO的釋放來(lái)促進(jìn)循環(huán)EPCs的水平。

3.3 運(yùn)動(dòng)通過(guò)miRNA改善血管鈣化

miRNA是一種長(zhǎng)度約21～23個(gè)核苷酸的非編碼RNA，可以靶向調(diào)控多個(gè)蛋白在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮復(fù)雜的病理生理調(diào)節(jié)作用。血管中特異性miRNA水平的變化提示miRNA對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的重要調(diào)控作用。在2型糖尿病合并冠狀動(dòng)脈和心肌功能障礙的小鼠血管中miRNA-126表達(dá)下調(diào)，而小鼠經(jīng)過(guò)8周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后血管中miRNA-126的表達(dá)增加，冠狀動(dòng)脈和心肌功能障礙得到緩解，并且高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組較中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組表達(dá)更高（Lew et al.，2020）。Naderi等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，6周自由轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)聯(lián)合服用大蒜能促進(jìn)糖尿病模型大鼠血清HDL顯著升高，LDL和甘油三酯水平顯著降低，心肌中miRNA-126和VEGF表達(dá)上調(diào)以及心肌血管生成增加，提示運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)miRNA-126上調(diào)VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管生成。Paula等（2020）研究發(fā)現(xiàn)，13周的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了股動(dòng)脈血管功能，上調(diào)了eNOS的表達(dá)和NO的分泌，下調(diào)了miRNA-124a和miRNA-155的表達(dá)水平，深入研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)通過(guò) miRNA-124a和 miRNA-155介導(dǎo) PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)NO的分泌來(lái)提高血管擴(kuò)張功能。肥胖會(huì)引起血管炎癥，表現(xiàn)為血管TNF-α、血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）等炎癥因子的表達(dá)增加，而8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著降低了小鼠胸主動(dòng)脈TNF-α的表達(dá)，緩解了內(nèi)皮損傷。深入研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)血管miRNA-126的表達(dá)抑制VCAM-1的產(chǎn)生發(fā)揮了對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用（白爽等，2018）。肥胖引起的代謝紊亂會(huì)更容易引發(fā)胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，12周游泳運(yùn)動(dòng)改善了ApoE肥胖小鼠的內(nèi)皮功能和胰島素抵抗，降低了血管中膜厚度，深入研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)通過(guò)上調(diào)miRNA-492的表達(dá)達(dá)到修復(fù)內(nèi)皮損傷和抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用（Cai et al.，2018）。冠心病模型鼠的血管miRNA-20a表達(dá)下降，而通過(guò)15周的游泳訓(xùn)練，血管miRNA-20a、eNOS蛋白表達(dá)上調(diào)，深入研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-20a通過(guò)靶向激活PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，改善內(nèi)皮功能（Wang et al.，2017）。

4 運(yùn)動(dòng)預(yù)防和治療血管鈣化的實(shí)踐

流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)研究提供了確鑿的證據(jù)證明運(yùn)動(dòng)（體力活動(dòng)）能夠改善健康狀況，降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。冠狀動(dòng)脈鈣化和心肺體適能的降低會(huì)增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)校正冠狀動(dòng)脈鈣化水平后，運(yùn)動(dòng)每增加1 MET，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就降低11%（Radford et al.，2018）。多元回歸分析顯示，對(duì)于65歲以上老年人，平均每日步數(shù)和活動(dòng)持續(xù)時(shí)間＞3 METs都是cfPWV的顯著預(yù)測(cè)因子，每天走≥6 600步和/或每天以3 MET的強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)超過(guò)16 min可以使cfPWV達(dá)到最小值，而那些較低強(qiáng)度的習(xí)慣性活動(dòng)雖不足以顯著增強(qiáng)心肺健康，但可通過(guò)調(diào)節(jié)動(dòng)脈壁即時(shí)硬度、血管脂肪和鈣含量的長(zhǎng)期變化對(duì)中心動(dòng)脈順應(yīng)性產(chǎn)生有益影響（Ayabe et al.，2015）。運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管健康的有益作用已被熟知，但在我國(guó)及全球其他國(guó)家進(jìn)行規(guī)律性運(yùn)動(dòng)的人數(shù)比例依然不高。

表1 預(yù)防和輔助治療血管鈣化的大眾化運(yùn)動(dòng)方案Table 1 Public Exercise Program for Prevention and Adjuvant Treatment of Vascular Calcification

續(xù)表1

5 小結(jié)與展望

血管鈣化的發(fā)展會(huì)誘發(fā)血管功能障礙，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病。血管鈣化的形成過(guò)程是涉及眾多細(xì)胞參與的復(fù)雜調(diào)控，主要包括VSMCs由收縮表型向成骨表型轉(zhuǎn)換、ECs發(fā)生內(nèi)皮功能失調(diào)以及EndMT、干/祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)等。運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物干預(yù)手段在抑制血管鈣化的發(fā)展中發(fā)揮了積極作用。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌的表型轉(zhuǎn)換，減輕血管炎癥，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，介導(dǎo)多種miRNAs的表達(dá)從而有效抑制血管鈣化的病理性發(fā)展。血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等不同慢病常見的病理表現(xiàn)。然而，目前已有文獻(xiàn)中尚缺乏同一實(shí)驗(yàn)中對(duì)不同疾病狀態(tài)下血管鈣化的對(duì)比研究。運(yùn)動(dòng)干預(yù)中患者用藥與否以及運(yùn)動(dòng)對(duì)不同疾病狀態(tài)下血管鈣化調(diào)控的分子機(jī)制或許不同，以上疑惑尚需在未來(lái)研究中進(jìn)一步的闡明。此外，目前運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的相關(guān)研究主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體研究主要以PWV間接反映運(yùn)動(dòng)對(duì)血管鈣化的影響，血管鈣化的直接研究較為匱乏。在血管鈣化的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中，關(guān)于運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)量、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等指標(biāo)的對(duì)比研究尚不豐富。因此，在未來(lái)研究中需要更多地開展運(yùn)動(dòng)對(duì)人體血管鈣化的直接研究，并且在運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等方面進(jìn)行細(xì)化，為科學(xué)地制定個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方，廣泛開展運(yùn)動(dòng)手段預(yù)防和治療慢性心血管疾病提供依據(jù)。