湯麗川，魏芳芳，溫海鷹，蘭倩，解方

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 皮膚科，北京 100853

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA) 是由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染引起的一種性傳播疾病。臨床上尖銳濕疣90%是由HPV-6、HPV-11 型感染引起。由于亞臨床感染和潛伏感染，導(dǎo)致尖銳濕疣存在易復(fù)發(fā)、難治愈的特點(diǎn)[1]。男性尖銳濕疣的好發(fā)部位有冠狀溝、包皮、系帶、尿道、龜頭等。對(duì)于尿道口和尿道內(nèi)的尖銳濕疣，由于男性尿道生理解剖結(jié)構(gòu)隱蔽、狹長(zhǎng)的特點(diǎn)，傳統(tǒng)的冷凍和激光治療難以達(dá)到病變部位，并可能引起尿道內(nèi)部結(jié)構(gòu)損失、尿道內(nèi)壁攣縮和功能障礙。越來(lái)越多的研究和國(guó)內(nèi)尖銳濕疣的專(zhuān)家指南推薦5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，5-ALA-PDT)用于尿道口、尿道內(nèi)和肛管的尖銳濕疣治療。該方法具有無(wú)損毀性、可重復(fù)治療、不會(huì)引起組織缺損、不會(huì)引起功能障礙等特點(diǎn)[2-5]。目前尿道尖銳濕疣治療時(shí)，5-ALA 常用的給藥方法是采用無(wú)菌脫脂棉拭子浸泡于藥物凝膠或藥物水溶液后，將棉拭子填入尿道后濕敷疣體3 h，再進(jìn)行照光治療[4]。此方法存在尿道填塞過(guò)程中患者會(huì)有尿道疼痛等不適、上藥過(guò)程煩瑣、無(wú)菌脫脂棉遺落尿道內(nèi)的缺陷。本研究參考陳靚和彭光玲[6]尿道灌注方法對(duì)男性尿道內(nèi)尖銳濕疣患者采用以溫敏凝膠為基質(zhì)的5-ALA 直接注入尿道合適深度的給藥方法光動(dòng)力治療尖銳濕疣，療效確定，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2016 年1 月-2020 年12 月解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心皮膚科門(mén)診就診的男性尿道內(nèi)尖銳濕疣患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2 組。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、醋酸白試驗(yàn)或尿道鏡檢查確診，疣體分布與距尿道外口0.5～ 5 cm 處，疣體均呈乳頭狀或菜花狀，數(shù)量1～ 10 個(gè)不等，有散在分布、片狀分布、地毯式分布或由外向里線(xiàn)性分布，大小2～ 10 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并梅毒、HIV 感染等其他性傳播疾病者；患有光敏癥或?qū)饷魟┻^(guò)敏者；免疫系統(tǒng)疾病患者。每名患者治療前均簽訂光動(dòng)力治療知情同意書(shū)。

2 治療方法 1)溫敏凝膠注入組：用1 mL 無(wú)菌注射器抽取新鮮配制好的20% 5-ALA(118 mg/瓶，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)液態(tài)凝膠，由尿道外口緩慢注入(去針頭)尿道合適深度，尿道外口處用無(wú)菌脫脂棉球加保鮮膜封包，保持陰莖直立2 h(龜頭貼于腹部)，之后陰莖自然向下保持1 h。藥液停留在尿道3 h 后，排尿，從尿道最深疣體處向內(nèi)延伸1 cm 開(kāi)始逐段向外后退照光(波長(zhǎng)635 nm 的半導(dǎo)體激光儀)，每次2 cm，直至尿道口照射完畢。照射時(shí)間和照射功率根據(jù)設(shè)備和患者的耐受靈活調(diào)整，每個(gè)照射部位的能量密度保持在100～ 120 J/cm2。2)溫敏凝膠棉拭子濕敷組：取合適長(zhǎng)度的棉拭子以20% 5-ALA 液態(tài)凝膠浸濕，填入尿道患處并向內(nèi)外各延伸1 cm，剩余藥液分次滴加入尿道棉拭子上，封包3 h。光動(dòng)力治療方法同溫敏凝膠注入組。

3 療效判定 分別于3 次和5 次治療后評(píng)判療效。1) 完全清除率：皮損消退，醋酸白試驗(yàn)陰性，恢復(fù)正常黏膜為完全清除；完全清除率=(完全清除例數(shù)/病例總數(shù)) × 100%。2) 復(fù)發(fā)率：復(fù)發(fā)率=(復(fù)發(fā)例數(shù)/完全清除患者例數(shù)) × 100%[3]。完全清除的患者于光動(dòng)力治療結(jié)束后10 d、1 個(gè)月、3 個(gè)月復(fù)診，觀察有無(wú)新發(fā)疣體，計(jì)算臨床完全清除率和復(fù)發(fā)率。3) 不良反應(yīng)：每次治療記錄患者的不良反應(yīng)，并采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)對(duì)兩組患者給藥前和給藥后1 h 疼痛程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，VAS 評(píng)分為0～ 10 分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明疼痛程度越重[7]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合者以中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用相關(guān)樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比) 表示，組間比較采用Fisher's 精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 溫敏凝膠注入組22 例，年齡19～ 42(29.3±6.3)歲，病程1 周～ 12 個(gè)月，平均(2.7±3.4)個(gè)月，疣體數(shù)量1～ 10(2.8 ±1.8)個(gè)，疣體大小2～ 10(5.1±2.0) mm，距離尿道外口0.5～ 5(1.7±1.1) cm。溫敏凝膠棉拭子濕敷組22 例，年齡19～ 44(30.1±7.3)歲，病程2 周～11 個(gè)月，平均(2.5±2.9)個(gè)月，疣體數(shù)量1～ 9(3.1±1.7)個(gè)，疣體大小2～ 9(5.0±1.8) mm，距離尿道外口0.5～ 4(1.9±0.9) cm。兩組患者年齡、病程、疣體數(shù)量、疣體大小和至尿道外口距離的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組尖銳濕疣患者基線(xiàn)資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 療效評(píng)估 44 例尿道內(nèi)尖銳濕疣患者均完成3～ 5 次治療，溫敏凝膠注入組和溫敏凝膠棉拭子濕敷組分別有1 例和2 例疣體未完全清除。3 次治療后疣體完全清除患者分別為19 例和16 例，完全清除率分別為86.3%(19/22)和72.7%(16/22)；5 次治療后疣體累計(jì)完全清除患者分別為21 例和20例，累計(jì)完全清除率分別為95.5%(21/22)和90.9%(20/22)；3 個(gè)月內(nèi)兩組各有2 例分別于4 周、8 周和3 周、10 周復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率分別為9.5%(2/21)和10%(2/20)。兩組3 次、5 次光動(dòng)力治療后療效和復(fù)發(fā)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。復(fù)發(fā)發(fā)生于治療后的3～ 10 周，復(fù)發(fā)的病例繼續(xù)光動(dòng)力治療3～ 6 次，復(fù)查3 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。

表2 兩組尖銳濕疣患者療效比較(n,%)Tab.2 Comparison of treatment outcomes between the two groups (n,%)

3 不良反應(yīng) 尿道內(nèi)尖銳濕疣患者在敷藥期間有輕微刺痛感，一般1 h 內(nèi)可耐受或恢復(fù)正常。因此，疼痛程度評(píng)分時(shí)間為用藥前和用藥后1 h。44 例尿道內(nèi)尖銳濕疣患者分別于用藥前后進(jìn)行VAS 評(píng)分，溫敏凝膠注入組和溫敏凝膠棉拭子濕敷組用藥前的VAS 評(píng)分分別為0.18±0.39 和0.23±0.43(P＞0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組敷藥后1 h 的VAS 評(píng)分為2.73±0.98 和3.4±1.1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。紅光照射時(shí)有輕度或中度針刺痛或熱痛。一般24 h 可緩解，偶有患者持續(xù)3 d，術(shù)后囑咐患者多飲水，多排尿，無(wú)需特殊處理，可自行緩解。無(wú)其他不良反應(yīng)。

表3 兩組尖銳濕疣患者用藥前后VAS 評(píng)分比較Tab.3 Comparison of VAS scores between the two groups before and after treatment

討 論

尖銳濕疣是由HPV 引起的以皮膚黏膜疣狀增生性病變?yōu)橹鞯男詡鞑バ约膊?，臨床上尚無(wú)有效根治HPV 的藥物。尖銳濕疣潛伏期較長(zhǎng)，因而具有治療周期長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，往往給患者帶來(lái)極大的心理壓力，影響身心健康[8]。有研究表明，男性生殖道惡性腫瘤與HPV 感染密切相關(guān)[9]。因此男性尿道HPV 感染和尖銳濕疣的治療更為重要。普通的物理治療如激光治療、冷凍治療等，雖然對(duì)尿道口尖銳濕疣治愈率較高[10-12]，但對(duì)于尿道內(nèi)病變治療深度有限，大多物理治療對(duì)局部組織破壞性強(qiáng)，容易引起尿道狹窄、瘢痕增生等各種尿道損傷[13]。外用藥物治療深度有限，并且會(huì)增加HPV 向尿道深處感染的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。5-ALA光動(dòng)力治療是近些年發(fā)展較快的一種藥械聯(lián)合治療增生性病變組織的新技術(shù)，可以選擇性地破壞病變組織，有效去除疣體組織并一定程度上清除HPV 潛伏感染[11,16]。同時(shí)避免潰瘍、瘢痕等不良后果發(fā)生。該療法還可誘發(fā)機(jī)體抗病毒免疫效應(yīng)，促使機(jī)體對(duì)尖銳濕疣的抵抗力增加，進(jìn)而預(yù)防復(fù)發(fā)[17]。研究顯示，光動(dòng)力治療妊娠期外陰尖銳濕疣以及肛管、尿道內(nèi)尖銳濕疣均安全且有效[3-4,18]。但尿道內(nèi)尖銳濕疣光動(dòng)力治療的給藥方式各有不同，存在一定爭(zhēng)議。目前比較常用的是無(wú)菌棉拭子濕敷皮損的方式，需要棉拭子放入尿道一定深度，保持3 h，給患者帶來(lái)一定疼痛等不適感。

本研究采用的以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的光動(dòng)力治療尖銳濕疣的方法，22 例患者經(jīng)過(guò)3 次治療，注入組疣體完全清除率比棉拭子濕敷組高13.6%，5 次治療后，注入組累計(jì)完全清除率為95.5%(21/22)，復(fù)發(fā)率為9.5%(2/21)，與棉拭子濕敷給藥方式的累計(jì)完全清除率90.9%(20/22) 和復(fù)發(fā)率10%(2/20)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種給藥方式的療效和復(fù)發(fā)率，與巴偉等[2]、李子海等[3]報(bào)道的疣體清除率和復(fù)發(fā)率相近，療效明確。本研究臨床病例數(shù)量有限，且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，還需要我們后續(xù)通過(guò)大樣本繼續(xù)觀察。兩組用藥后1 h 的VAS 評(píng)分分別為2.73±0.98 和3.4±1.1(P＜0.05)，即注入組疼痛等不適感弱于棉式子濕敷組。所以，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的給藥方式治療尿道內(nèi)尖銳濕疣，較之使用無(wú)菌脫脂棉拭子濕敷操作簡(jiǎn)單，患者體感更舒適，藥物流動(dòng)性好，可通過(guò)改變體位增加疣體全方位對(duì)藥物的吸收利用，避免藥物浪費(fèi)，經(jīng)濟(jì)且治療效果明確。雖然溫敏凝膠注射尿道的方法屬于逆尿道方向注入給藥，有可能引起HPV 病毒倒行感染的風(fēng)險(xiǎn)，但本研究中用藥量較少，無(wú)多余藥物可向內(nèi)流動(dòng)，所有病例均未見(jiàn)膀胱和尿道深處感染尖銳濕疣。注入組和棉拭子濕敷組共有3 例未清除患者，為藥物及其他多種治療后反復(fù)復(fù)發(fā)、病程7 個(gè)月～ 1 年的患者，經(jīng)尿道鏡檢查可見(jiàn)尿道內(nèi)1～ 5 cm 處地毯式/線(xiàn)條狀/散在多點(diǎn)式疣體分布，1 例位于尿道狹窄后的夾角隱蔽處，2 例位于距尿道外口2 cm處，均有2～ 3 mm 疣體根部未脫落完全。考慮為照光不充分或給藥不到位導(dǎo)致。3 例未清除病例后行外科物理治療，不列入復(fù)發(fā)率統(tǒng)計(jì)，未隨訪(fǎng)。

陰莖尖銳濕疣患者，光動(dòng)力治療時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1)全面排查每一個(gè)好發(fā)部位，尤其是隱蔽的尿道處，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，有利于縮短患者病程；2)尿道尖銳濕疣患者行光動(dòng)力治療時(shí)，盡量向皮損內(nèi)外各增加1～ 2 cm 治療范圍；3)對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)的尿道口尖銳濕疣患者，建議行尿道膀胱鏡檢查尿道深處有無(wú)疣體——若無(wú)，則可增加光動(dòng)力治療療程或聯(lián)合其他方法至治愈[5,19-20]；若有，可首選光動(dòng)力治療3 次，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道的方式給藥，去除疣體。局部殘留的疣體，可以聯(lián)合經(jīng)尿道輸尿管鈥激光精準(zhǔn)清除[4]。鈥激光為有創(chuàng)治療，需要留置導(dǎo)尿管，必要時(shí)聯(lián)合使用，不推薦首選。適當(dāng)增加光動(dòng)力治療次數(shù)可降低復(fù)發(fā)率。治療過(guò)程中，疼痛是最明顯的癥狀之一，所以照光過(guò)程宜采用低能量、長(zhǎng)時(shí)間的方案，減少患者疼痛，避免尿道水腫嚴(yán)重影響排尿。術(shù)后囑咐患者多飲水、多排尿，有利于脫落疣體順利排出，避免尿路感染。對(duì)于免疫力較差、病程較長(zhǎng)的患者，可以聯(lián)合局部或系統(tǒng)提高機(jī)體免疫治療，縮短病程[5,19-20]。

綜上所述，以溫敏凝膠為基質(zhì)注入尿道給藥方式的光動(dòng)力治療，對(duì)于男性尿道內(nèi)尤其是尿道深處的尖銳濕疣患者，安全性高，體驗(yàn)舒適，經(jīng)濟(jì)有效，值得臨床推廣。