王峰，李軍，賈子善，王瑞，謝惠敏

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，北京 100853

下橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)是一種非常罕見的突觸變性，由齒狀核-紅核-橄欖核通路(dentato-rubro-olivary pathway，DROP)，即格莫三角(Guillain-Mollaret triangle，GMT)受到破壞引起，并影響下橄欖核(inferior olivary nucleus，ION) 的功能[1-2]。近年來腦卒中后HOD 的相關(guān)個案報道逐漸增多，臨床醫(yī)生對該疾病認識不足，臨床上尚無統(tǒng)一的治療方法和原則，為加深對該疾病的進一步認識，現(xiàn)將腦卒中繼發(fā)HOD 相關(guān)文獻報道進行回顧性分析，以提高對該病的診療水平。HOD 首先于1887 年由Oppenheim 描述，他在尸檢中觀察到ION 的病理性增大，病因被Foix 等描述為“跨突觸變性”，指當傳入纖維損傷時，由于突觸輸入的缺失引起的神經(jīng)元改變。因此，HOD 是ION 傳入神經(jīng)被阻斷的結(jié)果，是一種獨特的變性類型，其最初導(dǎo)致病變ION 肥大而非萎縮[3]。在功能上，ION 在運動協(xié)調(diào)、平衡和姿勢的維持中發(fā)揮作用，提高意識性運動的精確度和效率。齒狀紅核束參與控制精細自主運動的反射弧。本文收集1995 年1 月-2021 年7 月國內(nèi)外各種期刊公開報道的HOD 病例，對其臨床特點和治療預(yù)后進行綜述，為臨床診治該疾病提供借鑒。

1 HOD 的流行病學(xué)特點

本綜述排除非腦卒中原發(fā)病、數(shù)據(jù)質(zhì)量較差、年齡＜18 歲的病例報道文獻，篩選出符合要求的文獻共計76 篇，共報道138 例患者[1-2,4-77]。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)文獻報道的患者年齡為21～ 80(54.46±10.72)歲。其中男性93 例，女性32 例，13 例性別不詳。病例以男性(67.39%)多見。原發(fā)腦卒中類型：腦出血95 例(68.84%)，腦梗死41 例，2 例類型不明。54 例描述存在伴發(fā)病，其中高血壓伴發(fā)率最高(48 例)，其次為糖尿病(11 例)[1-2,4-77]。從文獻中可見腦卒中繼發(fā)HOD 的患者出血多于梗死。

2 HOD 的臨床表現(xiàn)特點

文獻中有94 例患者描述出現(xiàn)癥狀加重或新發(fā)癥狀，有10 例未具體描述。84 例患者中首發(fā)癥狀：震顫(35 例)，頭暈(13 例)，構(gòu)音障礙(9 例)，步行障礙(9 例)，視物模糊(9 例)，吞咽困難(4 例)，復(fù)視(2 例)，不自主舞蹈樣運動(2 例)，幻視幻聽(1 例)。由此可見HOD 患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀的特點——震顫最為常見，其次是頭暈、構(gòu)音障礙、步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難等。

除了首發(fā)癥狀中的震顫、頭暈、構(gòu)音障礙、步態(tài)不穩(wěn)、吞咽困難，主要癥狀和體征還包括共濟失調(diào)(63 例，75.00%)、四肢或軀干震顫(54 例，64.29%)、腭肌震顫(53 例，63.10%)、構(gòu)音障礙(50 例，59.52%)、眼肌震顫(54 例，64.29%)、步行障礙(36 例，42.86%)、中樞性面癱(14 例，16.67%) 等(表1)[1-2,4-77]。在HOD 導(dǎo)致的震顫中，腭肌震顫最為常見，其次是四肢震顫、眼肌震顫、頭部震顫。與其他綜述相比，本綜述腭肌震顫發(fā)生率較高[78]。腭肌震顫包括兩個類型——癥狀性腭震顫和原發(fā)性腭震顫。癥狀性腭震顫被定義為軟腭和腭垂的節(jié)律性不自主運動，被認為是齒狀橄欖核路徑內(nèi)的局灶性病變導(dǎo)致自發(fā)的節(jié)律性放電和刺激從對側(cè)齒狀核投射到下運動神經(jīng)元纖維[79]。HOD 的腭肌震顫屬于癥狀性腭肌震顫。原發(fā)性腭震顫的原因仍然不明[80]，也沒有HOD 的影像學(xué)特征，存在有節(jié)律的客觀性耳鳴[81]。Holmes 震顫的特征是由姿勢性和意象性引起的靜止性震顫，并在睡眠期間消失，通常出現(xiàn)在單側(cè)上肢[82-83]。HOD 相關(guān)報道中Holmes 震顫較少見，本綜述中收集的文獻報道中有4 例[21,23,25,29]。這些臨床表現(xiàn)反映了通過齒狀紅核束的纖維失去對ION 的抑制性控制，導(dǎo)致下橄欖核神經(jīng)元過度活躍[84]。眼肌運動障礙中報道為“一個半綜合征”3 例，其中1 例是HOD 出現(xiàn)后新發(fā)癥狀，2 例是腦卒中后遺留癥狀。文獻中有17 例患者腦卒中后即遺留言語不利、復(fù)視、吞咽障礙，之后并未報道加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，故未納入統(tǒng)計。由此提示，雖然腦卒中后可遺留言語不利、復(fù)視、吞咽障礙、眼肌運動障礙等癥狀，但繼發(fā)HOD 時，原有的后遺癥可能加重，也可能出現(xiàn)新發(fā)癥狀，應(yīng)予以鑒別。

表1 HOD 的主要癥狀與體征(n=84)[1-2,4-77]Tab.1 Main symptoms and signs of HOD (n=84)

3 HOD 的影像學(xué)特點

3.1 病灶特征 HOD 多繼發(fā)于腦干病變，以腦橋最常見，少數(shù)繼發(fā)于小腦病變。原發(fā)病灶：腦干(111 例，80.43%)，小腦(13 例，9.42%)，腦橋、中腦合并小腦(5 例，3.62%)，中腦合并小腦(5 例，3.62%)，腦橋合并小腦(4 例，2.90%)(表2)[1,2,4-77]。腦卒中繼發(fā)HOD 的病變部位以腦干病變?yōu)橹鳎纫阅X橋多見，少數(shù)繼發(fā)于小腦病變以及腦干合并小腦病變。

表2 HOD 原發(fā)病灶部位[1,2,4-77]Tab.2 Site of primary lesion

3.2 影像學(xué)改變出現(xiàn)的時間特征 138 例患者中102 例描述了出現(xiàn)影像學(xué)改變的時間，多數(shù)患者為出現(xiàn)HOD 癥狀后行MRI 檢查發(fā)現(xiàn)，少數(shù)為隨機檢查發(fā)現(xiàn)。經(jīng)統(tǒng)計，腦卒中后至出現(xiàn)HOD 影像學(xué)改變多在0.3～ 36(6.24±5.73)個月后，常見于腦卒中后4～ 6 個月。僅2 例檢出時間為腦卒中后84個月，明顯長于其他病例。

3.3 HOD 不同階段的影像學(xué)特點 138 例患者全部描述了ION 的影像學(xué)表現(xiàn)，其中113 例具體描述了MRI 全部或部分檢查序列的信號改變，表現(xiàn)如下：T2WI 高信號(106/106)；T2 Flair 高信號(42/61)，等信號(19/61)；T1WI 等或低信號(59/59)；DWI 等信號(14/14)(表3)。所有病例都描述了影像學(xué)上ION 的大小變化，129 例ION 增大見于腦卒中后0.3～ 36(6.3±5.96)個月，8 例ION 未見增大，1 例觀察到ION 萎縮在腦卒中后2.5 年。Lana 和Tilikete 等[3,85]認為，HOD 的第一階段在原發(fā)病6 個月內(nèi)發(fā)展，其特征是ION 的T2WI 的高信號，這是由于細胞質(zhì)內(nèi)水含量增加；沒有肥大。第二階段顯示ION 的高信號和肥大，通常在6 個月后發(fā)生。在3～ 4 年后發(fā)展到第三階段，肥大消退，ION 恢復(fù)正常體積或萎縮，ION 高信號可以無限期持續(xù)存在。一段時間后ION 萎縮表明ION 不受控制的興奮是導(dǎo)致神經(jīng)死亡的原因。本綜述收集的文獻報道中ION 增大多見于腦卒中后0.3～36(6.3±5.96)個月，未增大的見于腦卒中后3～ 4 個月及10 個月、18 個月[1,2,4-77]。關(guān)于機制，Krings 等[86]認為橄欖核的肥大是其與齒狀核分離后缺乏抑制作用而過度興奮導(dǎo)致，它的病理學(xué)特征是細胞質(zhì)的空泡變性和橄欖體中星形膠質(zhì)細胞數(shù)量的增加[13]。

3.4 HOD 的好發(fā)位置 有47 例描述腦卒中病變側(cè)別與ION 變性側(cè)之間的關(guān)系，腦干損傷易出現(xiàn)同側(cè)HOD，而小腦卒中易出現(xiàn)對側(cè)HOD(表3)[1,2,4-77]。在61 例雙側(cè)HOD 的患者中，20 例腦卒中病灶為雙側(cè)腦干，14 例為單側(cè)腦干，2 例為雙側(cè)小腦，1 例為單側(cè)小腦，1 例為雙側(cè)腦干和單側(cè)小腦，2 例為單側(cè)小腦和單側(cè)腦干，其余21 例腦卒中病灶不詳。此外，腦卒中雙側(cè)病灶后繼發(fā)單側(cè)HOD 的也有3 例(2 例雙側(cè)腦干，1 例雙側(cè)小腦和單側(cè)腦干)。一般認為HOD 僅發(fā)生在涉及齒狀核-紅核-下橄欖核通路的病變中，橄欖-齒狀核從ION 到對側(cè)小腦齒狀核(dentate nucleus，DN)的傳入纖維，不會導(dǎo)致HOD。當原發(fā)病灶位于齒狀核或小腦上腳(superior cerebellar peduncle，SCP)時，對側(cè)發(fā)生HOD；在病變局限于中央被蓋束(central tegmental tract，CTT)或中腦紅核(red nucleus，RN)時發(fā)生同側(cè)HOD；當雙側(cè)CTT 和SCP、RN 病變時發(fā)生雙側(cè)HOD[87]。然而也有病例報道單側(cè)病灶產(chǎn)生雙側(cè)HOD。Smets 等[31]研究認為ION 與對側(cè)DN 之間的通路是雙向通路才能解釋單側(cè)病變引發(fā)雙側(cè)HOD。有研究認為對于在Wernekink 連合處穿過CTT 的中線病變，可引發(fā)雙側(cè)HOD[6]。GMT 是Guillain 和Mollaret 于1931 年發(fā)現(xiàn)，由一側(cè)DN、對側(cè)RN 和延髓ION 的纖維連接組成。DN 發(fā)出的傳出纖維經(jīng)過SCP 交叉，到達對側(cè)RN，RN 發(fā)出纖維經(jīng)CTT 下行至同側(cè)ION，ION再發(fā)出傳出纖維經(jīng)小腦下腳(inferior cerebellar peduncle，ICP)到對側(cè)小腦皮質(zhì)，繼而投射到DN，即構(gòu)成一個完整的三角。但從ION 發(fā)出的纖維不會直接投射到DN，而是通過橄欖小腦束與小腦皮質(zhì)形成連接，然后投射到DN[88]。Hayashi 等[89]報道的1 例繼發(fā)HOD 患者損傷病灶不在GMT 上，是由腦外傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的HOD 和遲發(fā)性共濟失調(diào)。本綜述收集的文獻報道腦干損傷致同側(cè)HOD 以及小腦損傷致對側(cè)HOD 較多，也有14 例單側(cè)腦干損傷致雙側(cè)HOD 的情況[1,2,4-77]。

表3 HOD 的MRI 表現(xiàn)[1,2,4-77]Tab.3 MRI manifestations of HOD

4 HOD 診斷

腦卒中繼發(fā)HOD 的診斷主要通過MRI，基于腦卒中后T2WI 上顯示局限性ION 的高信號，伴或不伴增大，同時須結(jié)合臨床病史、癥狀與體征，且在相應(yīng)神經(jīng)元聯(lián)系環(huán)路上追溯出病理改變后方能明確診斷。典型癥狀如鄂肌、眼肌震顫，以及發(fā)現(xiàn)GMT 環(huán)路的病變有助于診斷。HOD 在臨床工作中容易被誤診為梗死、腫瘤、感染或脫髓鞘性病變[32,90]，需及時診斷，以便對患者進行對癥治療。

5 HOD 的治療與預(yù)后

本綜述收集的文獻描述了59 例患者的治療情況，經(jīng)治療有31 例HOD 癥狀有所緩解，21 例癥狀無明顯變化，1 例加重，2 例死亡，4 例治療效果不詳。治療用藥多是聯(lián)合用藥，組合方式的規(guī)律性不強，單個藥物的有效性難以估計。本綜述就單個藥物的有效性進行統(tǒng)計(表4)[1,2,4-77]，31 例應(yīng)用氯硝西泮，比例最高，其他零散合用的藥物包括肌松藥、抗癲癇藥、抗帕金森藥、抗焦慮藥、營養(yǎng)神經(jīng)、促進腦代謝藥物等。除了藥物治療之外，個別治療應(yīng)用了藥物聯(lián)合針刺療法或康復(fù)訓(xùn)練療法，癥狀都有緩解。2 例進行右丘腦深部腦刺激器的置入治療，手術(shù)效果不詳。

表4 藥物治療HOD 的療效統(tǒng)計(n,%)[1,2,4-77]Tab.4 Drug efficacy in treatment of HOD (n,%)

有文獻指出抗驚厥藥，如加巴噴丁和雙丙戊酸鈉，可降低與HOD 相關(guān)的胃腸道癥狀的嚴重程度[19]。拉莫三嗪可能加重臨床癥狀[91]?，F(xiàn)國際上治療震顫的幾種新藥也進入了二期臨床試驗，如CAD-1883、SAGE-324 等。

文獻中有病例進行手術(shù)治療，包括腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)、丘腦損毀術(shù)。DBS 的靶點一般是丘腦腹中間核，有研究發(fā)現(xiàn)底丘腦后側(cè)區(qū)域為靶點的效果可能更佳[92]。Shepherd 等[25]采用中等強度的高頻(160 Hz)刺激，刺激器在白天持續(xù)打開，在睡眠時關(guān)閉，只要刺激器打開，震顫就明顯減輕。除了DBS，治療震顫的手段還有經(jīng)顱磁共振引導(dǎo)聚焦超聲、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、康復(fù)治療等。經(jīng)顱磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(簡稱磁波刀)目前治療常用靶點是丘腦腹中間核、小腦-丘腦纖維束。纖維束成像技術(shù)擴散張量成像有助于對靶點的精準定位、后期的療效評價[93]。治療特發(fā)性震顫采用中等頻率(650 kHz)的高強度聚焦超聲，利用熱效應(yīng)讓溫度達到56℃以上并維持 2 s 使細胞壞死[94]。重復(fù)經(jīng)顱磁治療以小腦為靶點，小于1 Hz 的低頻進行治療，也有以輔助運動前區(qū)為靶點的，有研究顯示兩個靶點的治療效果相差不大[95]。由于重復(fù)經(jīng)顱磁的療效持續(xù)時間不長，持續(xù)的θ 暴發(fā)刺激是經(jīng)顱磁治療的另一種模式，顯示出了較持久的療效。康復(fù)治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中逐漸被廣泛認可，有研究顯示抗阻訓(xùn)練、瑜伽練習(xí)對震顫有較好的改善作用[96-97]。這些技術(shù)具有無創(chuàng)性的優(yōu)點，可作為今后治療HOD 致震顫的參考方向。還有目前處于研究階段的低能量超聲神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生興奮或抑制從而進行雙向調(diào)控，也是一個治療HOD 的研究方向。

本綜述收集的文獻報道了20 例患者的隨訪結(jié)果[1,2,4-77]。9 例癥狀減輕(隨訪腦卒中后1～ 36 個月)，1 例癥狀基本消失(腦卒中后18 個月)，5 例癥狀無變化(腦卒中后1～ 18 個月)，2 例癥狀加重(分別為腦卒中后5 個月和12 個月)，3 例死亡(腦卒中后1～ 12 個月)。HOD 的預(yù)后多不佳，多數(shù)震顫持續(xù)終生，少數(shù)患者數(shù)年后緩解，極少數(shù)癥狀消失，這可能與ION 萎縮有關(guān)[32]。隨訪出現(xiàn)死亡的病例較少，多是死于肺部感染等并發(fā)癥。

6 結(jié)語

腦卒中繼發(fā)HOD 好發(fā)于腦干或小腦卒中后6 個月，以腦橋卒中最常見，主要臨床表現(xiàn)有腭肌和眼肌震顫、四肢或軀干震顫、共濟失調(diào)、頭暈等。MRI 以局限性下橄欖核T2WI 高信號最常見。治療藥物可能有效的是氯硝西泮、卡馬西平、乙哌立松，但目前還未找到療效顯著的手術(shù)或藥物等治療方式。無創(chuàng)性治療方式為未來治療HOD 提供了一個新的研究方向。